Az Olaparib hatékonysága és káros hatásai a petefészekrákban.

1. Kutatási státusz hazai és külföldi

   A petefészekrák a második halálos nőgyógyászati ​​rák. A petefészekrákos betegek több mint 70%-át előrehaladottnak diagnosztizálják. A standard kezelések közé tartozik az optimális redukciós műtét és a platina/taxán kemoterápia. Az epiteliális petefészekrák (EOC) a petefészekrák leggyakoribb szövettani típusa, a magas fokú savós petefészekrák (HGSOC) 20%-a csíravonali és/vagy szomatikus mutációkat mutat a BRCA1/BRCA2 génben. A BRCA1 és a BRCA2 tumorszuppresszor gének, amelyek központi szerepet játszanak a DNS kettős száltörések (DSBS) kijavításában homológ rekombináció (HR) révén. A DNS-károsodást okozó reagensekkel szembeni fokozott érzékenységük miatt meghosszabbítják a BRCA1 és BRCA2 mutáns EOC-k túlélési idejét, amelyek közül a BRCA2 vektorok rendelkeznek a legjobb túlélési aránnyal. A poli-adenozin-difoszfát-ribóz polimeráz 1 kulcsfontosságú ribozim, amely részt vesz az egyszálú törés (SSB) javításában az alapkivágás javítási útvonalán keresztül. Poliadenozin-difoszfát-ribóz polimeráz (PARP) aktivitás hiányában ezek a léziók DSB-vé alakultak át. A HR-t nem tartalmazó sejtek, mint például a BRCA mutáns sejtek, rendkívül érzékenyek a PARP gátlására. Ez a „szintetikus letalitásnak” nevezett jelenség arra késztette az embereket, hogy tanulmányozzák a BRCA1/BRCA2 hordozókban terápiás szerként használt poliadenozin-difoszfát-ribóz polimeráz inhibitorokat (PARPi).

   Az Olaparib az első orális PARPi, amelyet 2014 decemberében hagytak jóvá az Egyesült Államokban a BRCA-mutációkkal járó előrehaladott petefészekrák negyedik vonalbeli kezelésére. A PARPi olaparib korai fejlesztése során a vizsgálatok azt találták, hogy a platinaérzékenység összefüggésben áll a BRCA-hordozók és a nem hordozók közötti magasabb objektív válaszaránnyal. Gelmon et al. fázisú, randomizált, 19. vizsgálatot tervezett, amely az olaparib és a placebo fenntartó terápiaként való hatékonyságát értékelte platinaérzékeny savós petefészekrák kiújulásában szenvedő betegeknél. A placebo-csoporthoz képest az olaparib-csoport medián progressziómentes túlélése (PFS) szignifikánsan hosszabb volt (8,4 hónap az olaparib-csoportban és 4,8 hónap a placebo-csoportban (HR=0,35; [95) %-os hitelességi intervallum (CI) =0,25-0,49]; p<0,001). A post-hoc analízis kimutatta, hogy a BRCA csíravonal-mutációt (gBRCA) hordozók között az olaparib csoportban a PFS javulása nagyobb volt (HR≤0,18; [95%CI=0,10-0,31]; p <0,0001). A SOLO2 vizsgálat egy randomizált, kontrollált III. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálat, amely tovább erősítette a gBRCA mutációkkal rendelkező betegek megállapításait a 19. vizsgálatban. Jelenleg a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) legújabb irányelvei és a PAPPi petefészekrák klinikai alkalmazására vonatkozó irányelvei alapján az első vonal a PARPi+bevacizumab (Bev) fenntartó terápiát ajánlja, és a PARPi fenntartó terápia a standard kezelés a betegek számára. platina-érzékeny visszatérő epiteliális petefészekrák.

   A fent említett, olaparibon alapuló vizsgálatok többnyire randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT). Mivel az RCT-k gyakran szigorú beválasztási és kizárási kritériumokkal rendelkeznek, ezeket erősen szabványosított környezetben végzik, így a kutatási alanyok homogenitása jó. Az érvényesség magas, de előfordulhat, hogy a kutatási eredmények nem extrapolálhatók a gyakorlatba. Ezért szükséges értékelni az előrehaladott betegségek kezelésének szerepét a való világban. A betegek jobb útmutatása érdekében valós bizonyítékokra van szükség a randomizált, kontrollos vizsgálatok hiányának pótlására. Jelenleg a valós kutatásokban csak retrospektív tanulmányok léteznek az olaparib petefészekrákban való alkalmazásáról itthon és külföldön, és az eredmények összhangban vannak a megfelelő RCT-vel. Hiányoznak a leendő valós bizonyítékok magasabb szintű bizonyítékokkal.

2. Tanulmányozd a drogokat

   A gyógyszer neve olaparib tabletta. Ez a termék filmtabletta. 1) 150 mg: zöld-zöld/szürke, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "OP150" bevéséssel, másik oldalán üres jelzéssel. 2) 100 mg: sárga vagy sötétsárga, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "OP100" bevéséssel, másik oldalán üres jelzéssel.

3. Kutatási programok

   3.1 Általános kialakítás

   Ez a tanulmány egy prospektív valós termékregisztrációs tanulmány. Ez egy megfigyeléses tanulmány. A fő kutatási tartalom a PARPi olaparib hatékonyságának és mellékhatásainak értékelése petefészekrákban, petevezetékrákban vagy primer hashártyarákban szenvedő betegeknél. A be- és kizárási kritériumoknak megfelelően a célkutatásban résztvevőkről különféle információkat gyűjtünk, valamint epidemiológusok és statisztikai szakértők irányításával rendszerezzük az adatokat, statisztikai elemzéseket végzünk. A gyógyító hatást olyan mutatók segítségével értékelik, mint a PFS, a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszarány (ORR). Ezenkívül összegyűjtjük és elemezzük a vizsgálatban résztvevők mellékhatásait az olaparib bevétele után. Feltáró biológiai markerkutatás és feltáró farmakogenetikai elemzés céljából 20 ml-es vérmintákat és sebészileg eltávolított szövettani mintákat gyűjtünk a beíratott betegekről (csak azon beíratott betegek esetében, akik beleegyeznek a vérvételbe).

   3.2 A minta mérete

   Ez a kutatás megfigyeléses vizsgálat. A vizsgálatban várhatóan 245 résztvevő vesz részt.

   3.3 Rétegződési tényezők

   Ez a kutatás különböző terveket állíthat fel a következő különböző rétegződési tényezők és kutatási célok szerint.1) Kezelési vonalak száma: első vonalbeli fenntartó, második vonalbeli fenntartó, hátsó kezelés, többletjavallatok. 2) BRCA1/2 mutációs állapot: pozitív, negatív. 3) Platinaérzékeny állapot: platinaérzékeny, platinarezisztens. 4) CA125 szint stb.

   3.4 Kezelési terv

   Ez a vizsgálat egy beavatkozás nélküli vizsgálat, amely csak adatokat gyűjt, és nem zavarja a klinikai kezelést. A gyógyszert a klinikai utasítások, irányelvek és a helyi kezelési rutinok szerint adják be.

4. Kutatási folyamat

   4.1 Az alany tájékoztatva

   A betegeknek alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálat megkezdése előtt. A kutatóknak részletesen el kell magyarázniuk az alanyoknak a tájékozott beleegyezés tartalmát. Miután a jelölt teljes mértékben elolvasta és megértette a tájékozott hozzájárulást, ha beleegyezik a vizsgálatban való részvételbe, az alanynak alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a tájékozott hozzájárulást. A kutatóknak alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk a beleegyező nyilatkozatot.

   4.2 Interjú a kiválasztásról

   A vizsgálati alanyok felvételétől számított 7 napon belül a vizsgáló összegyűjtötte az alapadatokat, beleértve: általános információkat; kórtörténeti diagnózis; daganatkezelés múltbeli története; családi történelem; megfelel-e a felvételi feltételeknek.

   4.3 Interjú a kezelés alatt és az utolsó interjú

   Az alanyok felvétele után a vizsgáló 12 hetente látogatást tesz. Az adatok a következőket tartalmazzák:

   • Hatékonyság értékelése: CT/MRI képalkotó vizsgálat és CA125 tumormarker vizsgálat szükséges.
   • Biztonsági értékelés: vannak-e nemkívánatos események (AE).
   • Kiinduláskor a RECIST értékelési idővel egy időben (12 hetente egyszer) a sugárbetegség objektív progressziójáig vagy a vizsgálati kezelési interjú végéig a rákkezelés-petefészekrák (FACT-O) funkcionális értékelése kérdőíves felmérés.

5. Biztonsági értékelés

   5.1 A nemkívánatos események meghatározása

   Az AE minden olyan nemkívánatos orvosi eseményre vonatkozik, amely azután következik be, hogy az alany megkapta a kísérleti gyógyszert. Megnyilvánulhat tünetként és jelként, betegségként vagy kóros laboratóriumi vizsgálatként, de nem biztos, hogy ok-okozati összefüggésben áll a kísérleti gyógyszerrel.

   5.2 A nemkívánatos események súlyossága

   A vizsgálati időszak alatt a nemkívánatos események súlyosságát a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v5.0 szerint osztályozzák, és a ≥3 fokozatú AE-t gyűjtik.

   5.3 Kapcsolat a vizsgálati gyógyszerrel

   Az AE és a vizsgálati gyógyszerek közötti összefüggés megítélésekor a következő tényezőket kell figyelembe venni: 1) Határozottan összefügg; 2) Összefügghet; 3) Lehetséges, hogy irreleváns; 4) Határozottan irreleváns; 5) Dönthetetlen.

   5.4 Nemkívánatos események feljegyzései

   Minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az alany első olaparib-használatától az utolsó adag beadása után 4 hétig fordul elő, beleértve a vizsgáló által megfigyelt, lekérdezések alapján kapott és az alany által spontán bejelentett nemkívánatos eseményeket, teljes mértékben fel kell jegyezni.

   A kutatóknak folytatniuk kell az összes nemkívánatos esemény nyomon követését, amíg az esemény meg nem gyógyul, vissza nem tér a kiindulási állapothoz, el nem éri a stabil állapotot, vagy nem áll rendelkezésre több információ. A kutatónak figyelemmel kell kísérnie és rögzítenie kell az AE eredményét az alany forrásfájljában. A vizsgálat után nincs szükség új AE aktív gyűjtésére.

6. Gyógyszerkezelés

   Ez a tanulmány egy valós tanulmány, az olaparib pedig egy forgalomba hozott gyógyszer, ezért az olaparibt a betegeknek a szokásos kórházi eljárások szerint kell megvásárolniuk és használniuk.

7. Adatrögzítés és megfigyelés

   7.1 Adatnaplózás

   Ez a projekt táblázatos rekordokat használ. A helyes klinikai gyakorlat (GCP) követelményei szerint a betegek adatainak védelme érdekében a betegek nevei nem jelenhetnek meg. Minden beteg nevét fel kell tölteni névkódokkal, és a kódokat kínai névvel kell rövidíteni. A konkrét adagolás és a gyógyszeres kezelés ideje nem ismert, ezért az üres vagy hiányzó tételek helyett ismeretlenül kell kitölteni. A kutatónak gondoskodnia kell arról, hogy minden adat összhangban legyen a „fekvőbeteg-kórlappal”.

   7.2 Adatfigyelés

   A vizsgálati folyamat során a kutatóegység áttekinti az elkészült teszteset-adatokat, ellenőrzi, hogy az adatok helyesek, teljesek és szabványosak-e, és értékeli az összes adat nyomon követhetőségét.

8. Statisztikai analízis

   8.1 A statisztikai elemzési adatsorok meghatározása

   A tanulmány olyan eseteket tartalmaz, amelyekben legalább egy vizsgálati gyógyszert kaptak, és az elsődleges és másodlagos végpontelemzésben biztonsági értékelést is tartalmaztak. Kizárhatóak azok, akik nem használtak próbaszert, vagy a kiválasztás után nem rendelkeznek kutatási adatokkal. A kizárt eseteket meg kell őrizni későbbi hivatkozás céljából, és nem szabad statisztikai elemzést végezni.

   8.2 Statisztikai elemzési módszerek

   Ebben a tanulmányban a folytonos változókat medián és interkvartilis tartomány írja le. A kategorikus változókat az abszolút érték és az összes betegszám aránya írja le. A Χ2 tesztet a csoportok összehasonlítására használjuk. Az utánkövetési adatok statisztikai feldolgozására a túlélés elemzés módszerét alkalmazzuk. A Kaplan-Meier módszerrel a követett alanyok túlélési görbéjét rajzoljuk meg. Log-Rank tesztet alkalmaztunk az egyes csoportok közötti túlélési különbség értékelésére. Cox regressziós modellt alkalmaztunk a túlélési időt befolyásoló tényezők elemzésére a követett alanyok egyes csoportjainál. A többváltozós elemzésbe az egyváltozós elemzésben 0,05 szignifikanciaszintű jelölt befolyásoló tényezőket választottam ki. Minden elemzésnél a tesztszint α=0,05, amikor p<0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. Minden elemzést a Statistical Product and Service Solutions (SPSS) szoftverrel (22.0-s verzió) végeztünk.

9. Minőségellenőrzés és minőségbiztosítás

Minden kutatási folyamatnak szabványos működési eljárásokat kell létrehoznia.