Werkzaamheid en bijwerkingen van Olaparib bij eierstokkanker.

1. Onderzoeksstatus in binnen- en buitenland

   Eierstokkanker is de tweede dodelijke gynaecologische kanker. Meer dan 70% van de patiënten met eierstokkanker wordt gediagnosticeerd als gevorderd. Standaardbehandelingen omvatten optimale reductiechirurgie en chemotherapie met platina/taxaan. Epitheliale eierstokkanker (EOC) is het meest voorkomende histologische type eierstokkanker, tot 20% van de hoogwaardige sereuze eierstokkanker (HGSOC) vertoont kiembaan- en/of somatische mutaties in het BRCA1/BRCA2-gen. BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressorgenen die een centrale rol spelen bij het herstellen van dubbelstrengige DNA-breuken (DSBS) door middel van homologe recombinatie (HR). Vanwege hun verhoogde gevoeligheid voor reagentia voor DNA-schade, verlengen ze de overlevingsperiode van BRCA1- en BRCA2-gemuteerde EOC's, waarvan BRCA2-vectoren de beste overlevingskans hebben. Poly-adenosinedifosfaat-ribosepolymerase 1 is een belangrijk ribozym dat betrokken is bij het herstel van enkelstrengs breuken (SSB) via de herstelroute voor basisuitsnijdingen. Bij afwezigheid van polyadenosinedifosfaat-ribosepolymerase(PARP)-activiteit wordt aangenomen dat deze laesies zijn getransformeerd in DSB. Cellen zonder HR, zoals BRCA-mutante cellen, zijn extreem gevoelig voor PARP-remming. Dit fenomeen dat "synthetische dodelijkheid" wordt genoemd, heeft mensen ertoe gebracht polyadenosinedifosfaat-ribosepolymeraseremmers (PARPi) te bestuderen die worden gebruikt als therapeutische middelen in BRCA1/BRCA2-dragers.

   Olaparib is de eerste orale PARPi die in december 2014 in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de vierdelijnsbehandeling van gevorderde eierstokkanker met BRCA-mutaties. In de vroege ontwikkeling van PARPi olaparib hebben onderzoeken aangetoond dat gevoeligheid voor platina verband lijkt te houden met een hogere objectieve respons tussen BRCA-dragers en niet-dragers. Gelmon et al. ontwierp een gerandomiseerde fase II-studie Studie 19, waarin de werkzaamheid van olaparib en placebo als onderhoudstherapie werd geëvalueerd bij patiënten met platinagevoelig sereus ovariumcarcinoom. Vergeleken met de placebogroep was de mediane progressievrije overleving (PFS) van de olaparibgroep significant langer (8,4 maanden voor de olaparibgroep en 4,8 maanden voor de placebogroep (HR=0,35; [95) % geloofwaardigheidsinterval (CI) =0,25-0,49]; p<0,001). Post-hoc analyse toonde aan dat bij dragers van BRCA-kiemlijnmutaties (gBRCA) de verbetering van PFS in de olaparib-groep groter was (HR≤0,18; [95% BI=0,10-0,31]; p <0,0001). De SOLO2-studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie, die de bevindingen van patiënten met gBRCA-mutaties in studie 19 verder bevestigde. Op basis van de nieuwste richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en richtlijnen voor de klinische toepassing van PAPPi voor eierstokkanker, beveelt de eerste lijn momenteel PARPi + bevacizumab (Bev) onderhoudstherapie aan, en PARPi onderhoudstherapie is de standaardbehandeling voor platina-gevoelige recidiverende epitheliale eierstokkanker.

   Bovenstaande onderzoeken op basis van olaparib zijn veelal gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's). Omdat RCT's vaak strikte in- en exclusiecriteria hebben, worden ze uitgevoerd in een sterk gestandaardiseerde omgeving, zodat de onderzoeksonderwerpen een goede homogeniteit hebben. De validiteit is hoog, maar de onderzoeksresultaten zijn mogelijk niet te extrapoleren naar de praktijk. Daarom is het noodzakelijk om de rol van behandelingen voor geavanceerde ziekten in de echte wereld te evalueren. Om patiënten beter te kunnen begeleiden, is bewijs uit de praktijk nodig om het gebrek aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken te compenseren. Op dit moment zijn er in real-world onderzoeken alleen retrospectieve onderzoeken naar het gebruik van olaparib bij eierstokkanker in binnen- en buitenland, en de resultaten komen overeen met de overeenkomstige RCT's. Er is een gebrek aan prospectief real-world bewijs met hogere bewijsniveaus.

2. Medicijnen bestuderen

   De medicijnnaam is olaparib-tabletten. Dit product is een filmomhulde tablet. 1)150 mg: groene tot groen/grijze, ovale, biconvexe tabletten, met aan de ene kant "OP150" gegraveerd en blanco aan de andere kant. 2)100 mg: gele tot donkergele, ovale, biconvexe tabletten, met aan de ene kant "OP100" gegraveerd en blanco aan de andere kant.

3. Onderzoeksprogramma's

   3.1 Algemeen ontwerp

   Deze studie is een prospectieve real-world productregistratie studie. Het is een observatieonderzoek. De belangrijkste onderzoeksinhoud is het evalueren van de werkzaamheid en bijwerkingen van PARPi olaparib bij patiënten met eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker. Volgens de in- en uitsluitingscriteria verzamelen we verschillende informatie van de beoogde onderzoeksdeelnemers, organiseren we de gegevens en voeren we statistische analyses uit onder begeleiding van epidemiologen en statistische experts. Het genezende effect wordt beoordeeld aan de hand van indicatoren zoals PFS, totale overleving (OS) en objectief responspercentage (ORR). Bovendien verzamelen en analyseren we de bijwerkingen van studiedeelnemers na inname van olaparib. Bloedmonsters van 20 ml en chirurgisch verwijderde histologische monsters van ingeschreven patiënten worden verzameld (alleen voor ingeschreven patiënten die akkoord gaan met bloedafname) voor verkennend biologisch merkeronderzoek en verkennend farmacogenetische analyse.

   3.2 Steekproefomvang

   Dit onderzoek is een observatieonderzoek. Er worden 245 studiedeelnemers verwacht.

   3.3 Stratificatiefactoren

   Dit onderzoek kan verschillende plannen opzetten volgens de volgende verschillende stratificatiefactoren en onderzoeksdoeleinden.1) Aantal behandellijnen: eerstelijnsonderhoud, tweedelijnsonderhoud, backlinebehandeling, excedent indicaties. 2) BRCA1/2 mutatiestatus: positief, negatief. 3) Platinagevoelige status: platinagevoelig, platinabestendig. 4) CA125-niveau, enz.

   3.4 Behandelplan

   Deze studie is een niet-interventionele studie die alleen gegevens verzamelt en de klinische behandeling niet verstoort. De medicatie wordt toegediend volgens klinische instructies, richtlijnen en lokale behandelingsroutines.

4. Onderzoeksproces

   4.1 Onderwerp geïnformeerd

   Patiënten dienen voor aanvang van het onderzoek een toestemmingsformulier te ondertekenen. De onderzoekers moeten de inhoud van de geïnformeerde toestemming in detail uitleggen aan de proefpersonen. Nadat de kandidaat de geïnformeerde toestemming volledig heeft gelezen en begrepen, moet de proefpersoon, als zij ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek, de geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren. Onderzoekers moeten ook het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren.

   4.2 Interview over selectie

   Binnen 7 dagen na inschrijving van de proefpersonen verzamelde de onderzoeker basisgegevens, waaronder: algemene informatie; medische geschiedenis diagnose; geschiedenis van tumorbehandeling in het verleden; familiegeschiedenis; of het voldoet aan de toelatingscriteria.

   4.3 Gesprek tijdens de behandeling en het laatste gesprek

   Nadat de proefpersonen zijn ingeschreven, zal de onderzoeker elke 12 weken een bezoek brengen. De gegevens omvatten:

   • Werkzaamheidsevaluatie: CT/MRI-beeldvormingsonderzoek en tumormarker CA125-onderzoek zijn vereist.
   • Veiligheidsevaluatie: of er ongewenste voorvallen (AE) zijn.
   • Bij baseline, tegelijkertijd met de RECIST-beoordelingstijd (eens per 12 weken) tot de objectieve progressie van de bestralingsziekte of het einde van het studiebehandelingsgesprek, een vragenlijstonderzoek naar de functionele beoordeling van kankerbehandeling - eierstokkanker (FACT-O).

5. Veiligheidsevaluatie

   5.1 Definitie van ongewenste voorvallen

   AE verwijst naar alle nadelige medische gebeurtenissen die optreden nadat de proefpersoon het experimentele medicijn heeft gekregen. Het kan zich manifesteren als symptomen en tekenen, ziekten of abnormale laboratoriumtests, maar het is mogelijk niet oorzakelijk gerelateerd aan het experimentele geneesmiddel.

   5.2 Ernst van bijwerkingen

   Tijdens de onderzoeksperiode wordt de ernst van bijwerkingen geclassificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, en worden bijwerkingen van graad ≥3 verzameld.

   5.3 Relatie met onderzoeksgeneesmiddel

   Bij het beoordelen van de correlatie tussen AE's en onderzoeksgeneesmiddelen, moeten de volgende factoren in overweging worden genomen: 1) Het is zeker gerelateerd; 2) Het kan verband houden; 3) Mogelijk niet relevant; 4) Absoluut niet relevant; 5) Onbeslisbaar.

   5.4 Records van ongewenste voorvallen

   Alle bijwerkingen die optreden vanaf het eerste gebruik van olaparib door de proefpersoon tot 4 weken na de laatste dosis, inclusief waargenomen door de onderzoeker, verkregen door navraag en spontaan gemeld door de proefpersoon, moeten volledig worden geregistreerd.

   Onderzoekers moeten alle AE's blijven volgen totdat de gebeurtenis is genezen, terugkeert naar de basislijn, een stabiele toestand bereikt of er geen informatie meer beschikbaar is. De onderzoeker dient de uitkomst van de AE ​​te monitoren en vast te leggen in het bronbestand van de proefpersoon. Na het onderzoek is het niet nodig om actief nieuwe AE's te verzamelen.

6. Geneesmiddelenbeheer

   Deze studie is een real-world studie en olaparib is een op de markt gebracht geneesmiddel, dus olaparib moet door patiënten worden gekocht en gebruikt volgens de normale procedures in het ziekenhuis.

7. Gegevensregistratie en monitoring

   7.1 Datalogging

   Dit project maakt gebruik van tabelrecords. Volgens de vereisten van Good Clinical Practice (GCP) mogen de namen van patiënten niet worden weergegeven om de privacy van patiënten te waarborgen. De namen van alle patiënten moeten worden gevuld met naamcodes en de codes moeten worden afgekort in Chinese naam. De specifieke dosering en het tijdstip van medicatie zijn onbekend en moeten onbekend worden ingevuld in plaats van lege of ontbrekende items. De onderzoeker moet ervoor zorgen dat alle gegevens consistent moeten zijn met het "intramurale medische dossier".

   7.2 Gegevensbewaking

   Tijdens het testproces beoordeelt de onderzoekseenheid de ingevulde testcasegegevens, controleert ze of de gegevens juist, volledig en gestandaardiseerd zijn en beoordeelt ze de herleidbaarheid van alle gegevens.

8. statistische analyse

   8.1 Definitie van datasets voor statistische analyse

   De studie omvat gevallen die ten minste één proefgeneesmiddel hebben gekregen en een veiligheidsevaluatie hebben in de primaire en secundaire eindpuntanalyse. Degenen die geen proefgeneesmiddel hebben gebruikt of geen onderzoeksgegevens hebben nadat ze zijn geselecteerd, kunnen worden geëlimineerd. Uitgesloten gevallen moeten worden bewaard voor toekomstig gebruik en er mag geen statistische analyse worden uitgevoerd.

   8.2 Statistische analysemethoden

   De continue variabelen in deze studie worden beschreven door mediaan en interkwartielbereik. Categorische variabelen worden beschreven door absolute waarde en het aandeel van het totale aantal patiënten. Χ2-test worden gebruikt voor vergelijking tussen groepen. De methode van overlevingsanalyse wordt gebruikt om de follow-upgegevens statistisch te verwerken. De Kaplan-Meier-methode wordt gebruikt om de overlevingscurve van de follow-upproefpersonen te tekenen. Log-Rank-test werd gebruikt om het overlevingsverschil tussen elke groep te evalueren. Het Cox-regressiemodel werd gebruikt om de beïnvloedende factoren van de overlevingstijd van elke groep follow-upproefpersonen te analyseren. Kandidaat-beïnvloedende factoren met een significantieniveau van 0,05 in de univariate analyse werden geselecteerd voor de multivariate analyse. Voor alle analyses is het testniveau α=0,05, wanneer p<0,05 als statistisch significant wordt beschouwd. Alle analyses zijn uitgevoerd met behulp van Statistical Product and Service Solutions (SPSS) software (versie 22.0).

9. Kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging

Alle onderzoeksprocessen moeten gestandaardiseerde werkprocedures vaststellen.