Olaparibin tehokkuus ja haittavaikutukset munasarjasyövässä.

1. Tutkimusasema kotimaassa ja ulkomailla

   Munasarjasyöpä on toiseksi kuolemaan johtava gynekologinen syöpä. Yli 70 % munasarjasyöpäpotilaista diagnosoidaan edenneeksi. Vakiohoidot sisältävät optimaalisen vähennysleikkauksen ja platina/taksaanikemoterapian. Epiteliaalinen munasarjasyöpä (EOC) on yleisin histologinen munasarjasyövän tyyppi, jopa 20 %:ssa korkea-asteen seroosisesta munasarjasyövästä (HGSOC) esiintyy ituradan ja/tai somaattisia mutaatioita BRCA1/BRCA2-geenissä. BRCA1 ja BRCA2 ovat kasvainsuppressorigeenejä, joilla on keskeinen rooli DNA:n kaksoisjuostekatkojen (DSBS) korjaamisessa homologisen rekombinaation (HR) kautta. Koska ne ovat lisääntyneet herkkyydellä DNA-vaurioreagensseille, ne pidentävät BRCA1- ja BRCA2-mutanttien EOC:iden eloonjäämisjaksoa, joista BRCA2-vektoreilla on paras eloonjäämisaste. Polyadenosiinidifosfaatti-riboosipolymeraasi 1 on avainribotsyymi, joka osallistuu yksijuosteisen katkeamisen (SSB) korjaamiseen emäksen leikkauskorjausreitin kautta. Polyadenosiinidifosfaatti-riboosipolymeraasin (PARP) aktiivisuuden puuttuessa näiden leesioiden katsotaan muuttuneen DSB:ksi. Solut, joista puuttuu HR, kuten BRCA-mutanttisolut, ovat erittäin herkkiä PARP-inhibitiolle. Tämä ilmiö nimeltä "synteettinen kuolleisuus" on saanut ihmiset tutkimaan polyadenosiinidifosfaatti-riboosipolymeraasin estäjiä (PARPi), joita käytetään terapeuttisina aineina BRCA1/BRCA2-kantajissa.

   Olaparib on ensimmäinen suun kautta otettava PARPi, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa joulukuussa 2014 pitkälle edenneen munasarjasyövän neljännen rivin hoitoon BRCA-mutaatioilla. PARPi-olaparibin varhaisessa kehitysvaiheessa tutkimukset ovat osoittaneet, että platinaherkkyys näyttää liittyvän korkeampaan objektiiviseen vasteprosenttiin BRCA-kantajien ja ei-kantajien välillä. Gelmon et ai. Suunnitteli vaiheen II satunnaistetun tutkimuksen Study 19, jossa arvioitiin olaparibin ja lumelääkkeen tehokkuutta ylläpitohoitona potilailla, joilla oli platinaherkän seroosisen munasarjasyövän uusiutuminen. Verrattuna plaseboryhmään, olaparibiryhmän etenemisvapaan eloonajan mediaani (PFS) oli merkitsevästi pidempi (8,4 kuukautta olaparibiryhmässä ja 4,8 kuukautta lumeryhmässä (HR=0,35; [95) % uskottavuusväli (CI) =0,25-0,49]; p < 0,001). Post-hoc-analyysi osoitti, että BRCA- ituradan mutaatioiden (gBRCA) kantajista PFS:n paraneminen olaparibiryhmässä oli suurempi (HR≤0,18; [95 % CI = 0,10 - 0,31]; p <0,0001). SOLO2-tutkimus on satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen III satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka vahvisti edelleen gBRCA-mutaatioita omaavien potilaiden löydöksiä tutkimuksessa 19. Tällä hetkellä NCCN:n (National Comprehensive Cancer Network) uusimpien ohjeiden ja PAPPi-hoidon kliinistä käyttöä koskevien ohjeiden perusteella munasarjasyövän hoitoon ensisijaisesti suositellaan PARPi+bevasitsumabi (Bev) -ylläpitohoitoa, ja PARPi-ylläpitohoito on vakiohoito platinaherkkä toistuva epiteelin munasarjasyöpä.

   Edellä mainitut olaparibiin perustuvat tutkimukset ovat enimmäkseen satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT). Koska RCT:illä on usein tiukat mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit, ne suoritetaan erittäin standardoidussa ympäristössä, jotta tutkimuskohteiden homogeenisuus on hyvä. Validiteetti on korkea, mutta tutkimustuloksia ei välttämättä voida ekstrapoloida käytäntöön. Siksi on tarpeen arvioida pitkälle edenneiden sairauksien hoitojen roolia todellisessa maailmassa. Paremman ohjauksen tarjoamiseksi potilaille tarvitaan todellista näyttöä satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten puutteen korvaamiseksi. Tällä hetkellä tosielämän tutkimuksissa on olemassa vain retrospektiivisiä tutkimuksia olaparibin käytöstä munasarjasyövän hoidossa kotimaassa ja ulkomailla, ja tulokset ovat yhdenmukaisia ​​sen vastaavien RCT:iden kanssa. Mahdollisista todellisista todisteista, joilla on korkeampi todisteiden taso, puuttuu.

2. Tutki huumeita

   Lääkkeen nimi on olaparib-tabletit. Tämä tuote on kalvopäällysteinen tabletti. 1) 150 mg: vihreästä vihreään/harmaata, soikea, kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus "OP150" ja toisella puolella tyhjä. 2) 100 mg: keltaisia ​​tai tummankeltaisia, soikeita, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on kaiverrus "OP100" ja toisella puolella tyhjä.

3. Tutkimusohjelmat

   3.1 Kokonaissuunnittelu

   Tämä tutkimus on tulevaisuuden reaalimaailman tuotteiden rekisteröintitutkimus. Se on havainnointitutkimus. Tutkimuksen pääsisältönä on arvioida PARPi-olaparibin tehoa ja haittavaikutuksia potilailla, joilla on munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen peritoneaalisyöpä. Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti keräämme erilaisia ​​tietoja kohdetutkimuksen osallistujista sekä järjestämme tiedot ja teemme tilastollisia analyyseja epidemiologien ja tilastoasiantuntijoiden ohjauksessa. Hoitovaikutusta arvioidaan indikaattoreilla, kuten PFS, kokonaiseloonjääminen (OS) ja objektiivinen vasteprosentti (ORR). Lisäksi keräämme ja analysoimme tutkimukseen osallistuneiden haittavaikutuksia olaparibin ottamisen jälkeen. Ilmoittautuneiden potilaiden verinäytteitä ja kirurgisesti poistettuja histologisia näytteitä kerätään (ainoastaan ​​niiltä potilailta, jotka suostuvat verinäytteenottoon) tutkivaa biologista markkeritutkimusta ja tutkivaa farmakogeneettistä analyysiä varten.

   3.2 Näytteen koko

   Tämä tutkimus on havainnointitutkimus. Tutkimukseen odotetaan osallistuvan 245 osallistujaa.

   3.3 Ositustekijät

   Tässä tutkimuksessa voidaan laatia erilaisia ​​suunnitelmia seuraavien eri kerrostustekijöiden ja tutkimustarkoitusten mukaan.1) Hoitolinjojen lukumäärä: ensilinjan ylläpito, toisen linjan ylläpito, takalinjan hoito, ylimääräiset indikaatiot. 2) BRCA1/2-mutaatiostatus: positiivinen, negatiivinen. 3) Platinaherkkä tila: platinaherkkä, platinakestävä. 4) CA125-taso jne.

   3.4 Hoitosuunnitelma

   Tämä tutkimus on ei-interventiotutkimus, joka vain kerää tietoa eikä häiritse kliinistä hoitoa. Lääkettä annetaan kliinisten ohjeiden, ohjeiden ja paikallisten hoitorutiinien mukaisesti.

4. Tutkimusprosessi

   4.1 Aiheelle tiedotettu

   Potilaiden tulee allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkijoiden on selitettävä koehenkilöille tietoisen suostumuksen sisältö yksityiskohtaisesti. Kun ehdokas on täysin lukenut ja ymmärtänyt tietoisen suostumuksen ja jos hän suostuu osallistumaan tutkimukseen, hänen tulee allekirjoittaa ja päivätää tietoinen suostumus. Tutkijoiden on myös allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumuslomake.

   4.2 Valintahaastattelu

   7 päivän kuluessa koehenkilöiden ilmoittautumisesta tutkija keräsi perustiedot, mukaan lukien: yleistiedot; sairaushistorian diagnoosi; aiempi kasvainhoitohistoria; perhehistoria; täyttääkö se pääsyvaatimukset.

   4.3 Haastattelu hoidon aikana ja viimeinen haastattelu

   Kun koehenkilöt on otettu mukaan, tutkija tekee käynnin 12 viikon välein. Tiedot sisältävät:

   • Tehon arviointi: CT/MRI-kuvaustutkimus ja kasvainmarkkerin CA125-tutkimus vaaditaan.
   • Turvallisuusarviointi: onko haittatapahtumia (AE).
   • Lähtötilanteessa samaan aikaan RECIST-arvioinnin kanssa (kerran 12 viikossa) objektiiviseen säteilysairauden etenemiseen tai tutkimushoitohaastattelun loppuun asti syövän hoito-munasarjasyöpä (FACT-O) -kyselylomakekysely.

5. Turvallisuusarviointi

   5.1 Haittavaikutusten määritelmä

   AE viittaa kaikkiin haitallisiin lääketieteellisiin tapahtumiin, jotka tapahtuvat sen jälkeen, kun kohde on saanut kokeellisen lääkkeen. Se voi ilmetä oireina ja merkkeinä, sairauksina tai poikkeavina laboratoriotutkimuksina, mutta se ei välttämättä liity koelääkkeeseen.

   5.2 Haitallisten tapahtumien vakavuus

   Tutkimusjakson aikana haitallisten tapahtumien vakavuus luokitellaan CTCAE v5.0:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) mukaan, ja AE-arvot ≥3 kerätään.

   5.3 Suhde tutkimuslääkkeeseen

   Arvioitaessa haittavaikutusten ja tutkimuslääkkeiden välistä korrelaatiota tulee ottaa huomioon seuraavat tekijät: 1) Se liittyy ehdottomasti; 2) Se voi liittyä toisiinsa; 3) Mahdollisesti epäolennainen; 4) Ehdottomasti epäolennainen; 5) Päättämätön.

   5.4 Haittatapahtumia koskevat tiedot

   Kaikki haittatapahtumat, jotka ilmenevät potilaan ensimmäisestä olaparibin käytöstä neljään viikkoon viimeisen annoksen jälkeen, mukaan lukien tutkijan havaitsemat, tiedusteluilla saadut ja potilaan spontaanisti ilmoittamat haittatapahtumat, tulee kirjata täysin muistiin.

   Tutkijoiden on jatkettava kaikkien haittavaikutusten seurantaa, kunnes tapahtuma on parantunut, palaa lähtötasolle, saavuttaa vakaan tilan tai lisätietoja ei ole saatavilla. Tutkijan tulee seurata ja tallentaa AE:n tulos tutkittavan lähdetiedostoon. Tutkimuksen jälkeen ei ole tarvetta kerätä aktiivisesti uusia AE:ita.

6. Lääkkeiden hallinta

   Tämä tutkimus on tosielämän tutkimus, ja olaparibi on markkinoitu lääke, joten potilaiden on ostettava olaparibi ja käytettävä sitä sairaalan normaalien menettelyjen mukaisesti.

7. Tiedon tallennus ja seuranta

   7.1 Tiedon kirjaus

   Tämä projekti käyttää taulukkotietueita. Hyvän kliinisen käytännön (GCP) vaatimusten mukaisesti potilaiden yksityisyyden takaamiseksi potilaiden nimiä ei saa käyttää. Kaikkien potilaiden nimet tulee täyttää nimikoodeilla ja koodit lyhennetään kiinalaisella nimellä. Tarkka annostus ja lääkityksen aika eivät ole tiedossa, ja ne on täytettävä tuntemattomiin, eikä tyhjiin tai puuttuviin kohtiin. Tutkijan tulee varmistaa, että kaikkien tietojen on oltava yhdenmukaisia ​​"potilaspotilaskertomuksen" kanssa.

   7.2 Tietojen seuranta

   Testiprosessin aikana tutkimusyksikkö käy läpi valmiit testitapaustiedot, tarkistaa tietojen oikeellisuuden, täydellisyyden ja standardoinnin sekä arvioi kaikkien tietojen jäljitettävyyden.

8. Tilastollinen analyysi

   8.1 Tilastollisen analyysin tietokokonaisuuksien määritelmä

   Tutkimus sisältää tapaukset, jotka ovat saaneet vähintään yhden koelääkkeen ja joiden turvallisuusarviointi on sisällytetty ensisijaiseen ja toissijaiseen päätepisteanalyysiin. Ne, jotka eivät ole käyttäneet koelääkettä tai joilla ei ole tutkimustietoa valitun jälkeen, voidaan eliminoida. Poissuljetut tapaukset tulee säilyttää myöhempää käyttöä varten, eikä tilastollista analyysiä tule tehdä.

   8.2 Tilastolliset analyysimenetelmät

   Jatkuvat muuttujat tässä tutkimuksessa on kuvattu mediaani- ja interkvartiilivälillä. Kategoriset muuttujat kuvataan absoluuttisella arvolla ja osuudella potilaiden kokonaismäärästä. Χ2-testiä käytetään ryhmien väliseen vertailuun. Eloonjäämisanalyysimenetelmää käytetään seurantatietojen tilastolliseen käsittelyyn. Kaplan-Meier-menetelmällä piirretään seurattavien eloonjäämiskäyrä. Kunkin ryhmän välisen eloonjäämiseron arvioimiseksi käytettiin log-Rank-testiä. Coxin regressiomallia käytettiin analysoimaan kunkin seurannan kohteena olevan ryhmän eloonjäämisaikaan vaikuttavia tekijöitä. Monimuuttujaanalyysiin valittiin ehdokkaita vaikuttavia tekijöitä, joiden merkitsevyystaso yksimuuttujaanalyysissä oli 0,05. Kaikissa analyyseissä testitaso α=0,05, kun p<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Kaikki analyysit suoritettiin Statistical Product and Service Solutions (SPSS) -ohjelmistolla (versio 22.0).

9. Laadunvalvonta ja laadunvarmistus

Kaikissa tutkimusprosesseissa tulee luoda standardoidut toimintatavat.