评估 PCS499 治疗坏死性脂质病患者溃疡的临床试验

纳入标准：

1. 筛选时年龄在 18 至 80 岁之间的男性或女性患者。
2. 活检确诊为 NL。 需要对在本临床研究之外进行的持续活动性病变进行活检，并由研究病理学家确认诊断。 对于之前没有活检史、过去 5 年内没有活检、活检未确认为 NL 或新活动病变的患者，将在筛选访视时进行活检以确认 NL 的诊断。
3. 基线时单条腿（“参考腿”）上的溃疡应包括至少一 (1) 个溃疡，其最小溃疡表面积为 1 cm2，总溃疡面积至少为 2 cm2，且溃疡不超过 6 个。 如果双腿都存在溃疡，研究者将选择“参考腿”。 参考腿上的溃疡（“参考溃疡”）和在基线就诊时出现的与患者的 NL 相关的所有其他溃疡（“其他溃疡”）将在研究中进行跟踪。
4. 有生育能力的女性在筛选访视时的血清妊娠试验必须为阴性，并且在给药前的基线尿妊娠试验必须为阴性。 育龄妇女必须在整个研究过程中使用以下可接受的避孕方法之一：口服避孕药、宫内节育器 (IUD)、激素植入物、注射避孕药、双屏障法或输卵管结扎术。
5. 绝经后女性（与年龄相关的闭经 >= 连续 12 个月，并且促卵泡激素 [FSH] 增加 > 40 mIU/mL。 如果需要确认绝经后状态，FSH 将在筛选时抽取）或接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术的人免于妊娠测试。
6. 男性患者必须愿意采取适当的避孕措施，并避免与任何怀孕或哺乳期的女性发生性行为。
7. 患者必须愿意并能够吞服整片药片。
8. 患者必须愿意并能够遵守研究程序。
9. 患者必须愿意并能够提供签署的知情同意书。

排除标准：

1. 当前或之前（基线后 4 周内）接受以下治疗：

   1. 口服皮质类固醇。
   2. 参考腿上的外用药物（包括处方药和非处方药）。 （可以使用局部非药物保湿治疗产品）；
   3. 全身性己酮可可碱、茶碱或西洛他唑。
   4. 口服维甲酸。
   5. 其他全身性免疫抑制剂或免疫调节药物，包括但不限于钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）、沙利度胺、阿普司特、抗疟药（如羟氯喹、氯喹）、环孢菌素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。
2. 当前或之前（基线后 12 周内）接受过任何生物疗法（例如阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、阿那白滞素等）的治疗。
3. 基线前 6 周内的光疗/光化学疗法（NBUVB、UVB、PUVA）
4. 基线前 6 周内进行皮肤移植或其他外科手术（清创术除外）。
5. 药物过敏史，包括但不限于己酮可可碱或其他黄嘌呤衍生物，或研究者认为禁忌参与的其他过敏史。
6. 预期在研究过程中（筛选后）同时使用强 CYP1A2 抑制药物，包括但不限于西咪替丁和/或氟伏沙明。
7. 筛选或基线时发热（>38°C）或慢性、持续性或反复感染。
8. 基线前 2 周内需要口服抗菌药物治疗的任何感染或基线前 12 周内需要肠外抗生素或住院治疗的任何感染。 此类感染的任何治疗必须在基线之前完成并且感染治愈至少 2 周。
9. 结节病、坏疽性脓皮病或任何其他会干扰 NL 评估或需要协议禁止药物治疗的病症（根据研究者的判断）的病史。
10. 基线后 12 个月内任何危及生命的感染或败血症的病史：
11. 具有临床意义的心脏病，包括但不限于不稳定型心绞痛、基线后 6 个月内的急性心肌梗塞和需要治疗的心律失常。
12. 患者在筛查心电图 (ECG) 上的 QTc 间期≥ 480 毫秒；第二次筛查 ECG 可由研究者自行决定进行，但两次 QTc 筛查间隔的平均值不得≥ 480 毫秒。
13. 基线6个月内有脑出血、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、消化道出血或视网膜出血病史。
14. 患者在基线之前的过去 5 年内患有肿瘤疾病或有肿瘤病史（经过充分治疗的非浸润性基底细胞癌和/或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
15. 存在具有临床意义的医学状况，包括但不限于：肾脏、肝脏、心血管、血液、胃肠道、内分泌、肺、神经、精神病、药物滥用和/或任何其他具有临床意义的疾病或病症，这些疾病或病症在研究者的意见（根据其性质或控制不当），可能会使患者因参与研究而处于危险之中，影响研究结果，和/或影响患者完成研究的能力。
16. 活动性结核病 (TB) 病史或当前诊断；正在接受潜伏性结核感染 (LTBI) 治疗；未经治疗的 LTBI（根据 TB 皮肤试验阳性且硬结 >= 5 毫米 (mm)，或 QuantiFERON-TB 试验阳性或阳性或临界 T 点 [ Elispot]测试）；或筛查时结核病检测呈阳性。 有记录完成适当 LTBI 治疗的受试者不会被排除在外，也不需要进行测试。
17. 基线前 1 个月内接种活病毒疫苗或减毒活病毒疫苗。

18. 在筛选中心实验室进行的以下实验室测试的结果符合以下任何标准：

    1. 血红蛋白 < 8.0 g/dL（国际单位制 (SI)：< 80 g/L）；
    2. 白细胞 < 3.0 x 10^3 细胞/mm^3（SI：< 3.0 x 10^9 细胞/L）；
    3. 中性粒细胞 < 1.0 x 10^3 细胞/mm^3（SI：< 1.0 x 10^9 细胞/L）；
    4. 淋巴细胞 < 0.5 x 10^3 细胞/mm^3（SI：< 0.5 x 10^9 细胞/L）；
    5. 血小板 < 100 x 10^3 细胞/mm^3（SI：< 100 x 10^9 细胞/L）
    6. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和/或碱性磷酸酶 (ALP) ≥ 2 x 正常上限 (ULN)；
    7. 总胆红素水平 ≥ 2 x ULN 除非个体被诊断出患有吉尔伯特病并且有明确记录；
    8. 估计肾小球滤过率 < 40 mL/min/1.73 m^2 基于肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 公式。
    9. 糖化血红蛋白 > 10%
    10. 阳性 HIV 血清学
    11. 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据
    12. 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的证据
19. 怀孕或哺乳的妇女。
20. 患者不愿意或不能吞服整个药片。
21. 研究者认为会妨碍参与研究的任何其他医疗状况、严重并发疾病或情有可原的情况。
22. 在基线前 30 天内使用任何研究产品或目前正在参加另一项涉及临床研究的研究。