Un ensayo clínico para evaluar PCS499 en el tratamiento de ulceraciones en pacientes con necrobiosis lipoídica

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 80 años de edad, inclusive, en la Selección.
2. Diagnóstico de NL confirmado por biopsia. Las biopsias de lesiones continuamente activas realizadas fuera de este estudio clínico deberán ser revisadas y el diagnóstico confirmado por el patólogo del estudio. Para los pacientes sin antecedentes de biopsia, sin biopsia en los 5 años anteriores, una biopsia que no se confirme como NL o una lesión activa reciente, se realizará una biopsia para confirmar un diagnóstico de NL en la visita de selección.
3. Las úlceras en una sola pierna ("pierna de referencia") al inicio deben consistir en al menos una (1) úlcera con una superficie mínima de úlcera de 1 cm2, un área total de úlcera de un mínimo de 2 cm2 y no más de 6 úlceras. Si hay úlceras en ambas piernas, el investigador seleccionará la "pierna de referencia". La(s) úlcera(s) en la pierna de referencia ("úlceras de referencia") y todas las demás úlceras asociadas con la NL del paciente ("otras úlceras") presentes en la visita inicial se seguirán en el estudio.
4. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio antes de la dosificación. Las mujeres en edad fértil deben utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio: medicación anticonceptiva oral, dispositivo intrauterino (DIU), implantes hormonales, medicación anticonceptiva inyectable, métodos de doble barrera o ligadura de trompas.
5. Mujeres posmenopáusicas (amenorrea relacionada con la edad >= 12 meses consecutivos y aumento de la hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mUI/mL. Si es necesario para confirmar el estado posmenopáusico, se extraerá una FSH en la selección) o las que se hayan sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral están exentas de la prueba de embarazo.
6. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar las medidas anticonceptivas apropiadas y abstenerse de tener relaciones sexuales con cualquier mujer que esté embarazada o amamantando.
7. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de tragar comprimidos enteros.
8. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
9. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento actual o previo (dentro de las 4 semanas del inicio) con:

   1. Corticoides orales.
   2. Fármacos tópicos (incluidos los de venta con receta y los de venta libre) en la rama de referencia. (Se pueden administrar productos tópicos de tratamiento humectante no medicados);
   3. Pentoxifilina sistémica, teofilina o cilostazol.
   4. Retinoides orales.
   5. Otros fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores sistémicos, incluidos, entre otros, inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus), talidomida, apremilast, antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina), ciclosporina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, metotrexato, etc.
2. Tratamiento actual o previo (dentro de las 12 semanas del inicio) con cualquier terapia biológica (p. ej., adalimumab, etanercept, infliximab, anakinra, etc.).
3. Fototerapia/fotoquimioterapia (NBUVB, UVB, PUVA) dentro de las 6 semanas anteriores al inicio
4. Injerto de piel u otro procedimiento quirúrgico (que no sea desbridamiento) dentro de las 6 semanas anteriores al inicio.
5. Antecedentes de alergia a medicamentos, incluidos, entre otros, pentoxifilina u otros derivados de la xantina, u otra alergia que, en opinión del investigador, contraindique la participación.
6. Uso simultáneo anticipado de un fármaco inhibidor potente de CYP1A2, incluidos, entre otros, cimetidina y/o fluvoxamina, durante el curso del estudio (después de la selección).
7. Fiebre (>38 °C) o infección(es) crónica, persistente o recurrente en la selección o al inicio.
8. Cualquier infección que requiera terapia antimicrobiana oral dentro de las 2 semanas previas al inicio o cualquier infección que requiera antibióticos parenterales u hospitalización dentro de las 12 semanas anteriores al inicio. Cualquier tratamiento para tales infecciones debe haberse completado y la infección debe haberse curado durante al menos 2 semanas antes de la línea de base.
9. Antecedentes de sarcoidosis, pioderma gangrenoso o cualquier otro trastorno (a juicio del Investigador) que pudiera interferir con la evaluación de NL o requerir medicación prohibida por el protocolo.
10. Antecedentes de cualquier infección potencialmente mortal o sepsis dentro de los 12 meses anteriores al inicio:
11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye, entre otros, angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio y arritmia que requiere terapia.
12. El paciente tiene un intervalo QTc ≥ 480 milisegundos en el electrocardiograma de detección (ECG); Se puede realizar un segundo ECG de detección a discreción del investigador, pero el promedio de los dos intervalos de detección QTc no debe ser ≥ 480 milisegundos.
13. Antecedentes de hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia gastrointestinal o hemorragia retiniana en los 6 meses anteriores al inicio.
14. La paciente tiene enfermedad neoplásica activa o antecedentes (excepto carcinoma de células basales y/o de células escamosas no invasivo tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino) en los últimos 5 años antes de la línea de base.
15. Presencia de condiciones médicas clínicamente significativas que incluyen, entre otras: renal, hepática, cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, endocrina, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, abuso de sustancias y/o cualquier otra enfermedad o trastorno clínicamente significativo, que en el opinión del Investigador (por su naturaleza o por estar controlado inadecuadamente), puede poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio, influir en los resultados del estudio y/o afectar la capacidad del paciente para completar el estudio.
16. Antecedentes o diagnóstico actual de tuberculosis activa (TB); en tratamiento por infección latente de TB (LTBI); LTBI no tratada (según lo determinado por los resultados documentados dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección de una prueba cutánea de TB positiva con derivado de proteína purificada con induración> = 5 milímetros (mm), o una prueba QuantiFERON-TB positiva o T-Spot positivo o límite [ prueba de Elispot]); o prueba de TB positiva en la selección. Los sujetos con la finalización documentada del tratamiento LTBI apropiado no serían excluidos y no es necesario que se realicen la prueba.
17. Vacunación con vacuna de virus vivo o vivo atenuado dentro de 1 mes antes de la línea de base.

18. Los resultados de las siguientes pruebas de laboratorio realizadas en el laboratorio central en Screening cumplen cualquiera de los siguientes criterios:

    1. Hemoglobina < 8,0 g/dL (Sistema Internacional de Unidades (SI): < 80 g/L);
    2. Glóbulos blancos < 3,0 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 3,0 x 10^9 células/L);
    3. Neutrófilos < 1,0 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 1,0 x 10^9 células/L);
    4. Linfocitos < 0,5 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 0,5 x 10^9 células/L);
    5. Plaquetas < 100 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 100 x 10^9 células/L)
    6. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y/o fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2 x límite superior normal (ULN);
    7. Nivel de bilirrubina total ≥ 2 x ULN a menos que el individuo haya sido diagnosticado con la enfermedad de Gilbert y esto esté claramente documentado;
    8. Tasa de filtración glomerular estimada < 40 ml/min/1,73 m^2 basado en la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
    9. HbA1c > 10 %
    10. Serología VIH positiva
    11. Evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB)
    12. Evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC)
19. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
20. El paciente no quiere o no puede tragar los comprimidos enteros.
21. Cualquier otra condición médica, enfermedad intercurrente grave o circunstancia atenuante que, en opinión del Investigador, impediría la participación en el estudio.
22. Uso de cualquier producto en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio o actualmente inscrito en otro estudio que involucre investigaciones clínicas.