Un essai clinique pour évaluer le PCS499 dans le traitement des ulcérations chez les patients atteints de nécrobiose lipoïdique

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 80 ans, inclusivement, au moment du dépistage.
2. Diagnostic de NL confirmé par biopsie. Les biopsies de lésions continuellement actives effectuées en dehors de cette étude clinique devront être examinées et le diagnostic confirmé par le pathologiste de l'étude. Pour les patients sans antécédent de biopsie, aucune biopsie au cours des 5 années précédentes, une biopsie qui n'est pas confirmée comme étant NL, ou une lésion nouvellement active, une biopsie pour confirmer un diagnostic de NL sera effectuée lors de la visite de dépistage.
3. Les ulcères sur une seule jambe (« jambe de référence ») au départ doivent consister en au moins un (1) ulcère avec une surface d'ulcère minimale de 1 cm2, une surface totale d'ulcère d'au moins 2 cm2 et pas plus de 6 ulcères. Si des ulcères sont présents sur les deux jambes, l'investigateur sélectionnera la "jambe de référence". Le ou les ulcères de la jambe de référence (« ulcères de référence ») et tous les autres ulcères associés au NL du patient (« autres ulcères ») présents lors de la visite de référence seront suivis dans l'étude.
4. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au départ avant le dosage. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes de contraception acceptables suivantes tout au long de l'étude : contraceptif oral, dispositif intra-utérin (DIU), implants hormonaux, contraceptifs injectables, méthodes à double barrière ou ligature des trompes.
5. Femmes ménopausées (aménorrhée liée à l'âge >= 12 mois consécutifs et augmentation de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL. Si nécessaire pour confirmer le statut postménopausique, un FSH sera tiré au dépistage) ou qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale sont exemptées de test de grossesse.
6. Les patients masculins doivent être disposés à utiliser des mesures contraceptives appropriées et à s'abstenir de toute activité sexuelle avec toute femme enceinte ou allaitante.
7. Le patient doit être disposé et capable d'avaler des comprimés entiers.
8. Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux procédures de l'étude.
9. Le patient doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé et signé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement actuel ou antérieur (dans les 4 semaines suivant le départ) avec :

   1. Corticostéroïdes oraux.
   2. Médicaments topiques (y compris sur ordonnance et en vente libre) sur la jambe de référence. (Des produits de traitement hydratants topiques non médicamenteux peuvent être administrés);
   3. Pentoxifylline systémique, théophylline ou cilostazol.
   4. Rétinoïde oral.
   5. Autres médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, le tacrolimus), la thalidomide, l'aprémilast, les antipaludéens (par exemple, l'hydroxychloroquine, la chloroquine), la cyclosporine, le mycophénolate mofétil, l'azathioprine, le méthotrexate, etc.
2. Traitement actuel ou antérieur (dans les 12 semaines suivant le départ) avec tout traitement biologique (par exemple, adalimumab, étanercept, infliximab, anakinra, etc.).
3. Photothérapie/photochimiothérapie (NBUVB, UVB, PUVA) dans les 6 semaines précédant le départ
4. Greffe de peau ou autre intervention chirurgicale (autre que le débridement) dans les 6 semaines précédant la consultation de référence.
5. Antécédents d'allergie médicamenteuse, y compris, mais sans s'y limiter, à la pentoxifylline ou à d'autres dérivés de la xanthine, ou autre allergie, qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation.
6. Utilisation concomitante prévue d'un médicament inhibiteur puissant du CYP1A2, y compris, mais sans s'y limiter, la cimétidine et/ou la fluvoxamine, au cours de l'étude (après le dépistage).
7. Fièvre (> 38 °C) ou infection(s) chronique(s), persistante(s) ou récurrente(s) au dépistage ou à l'inclusion.
8. Toute infection nécessitant une thérapie antimicrobienne orale dans les 2 semaines précédant la consultation de référence ou toute infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou une hospitalisation dans les 12 semaines précédant la consultation de référence. Tout traitement pour de telles infections doit avoir été terminé et l'infection guérie pendant au moins 2 semaines avant la ligne de base.
9. Antécédents de sarcoïdose, de pyoderma gangrenosum ou de tout autre trouble (de l'avis de l'enquêteur) qui interférerait avec l'évaluation de la NL ou nécessiterait des médicaments interdits par le protocole.
10. Antécédents d'infection ou de septicémie mettant la vie en danger dans les 12 mois suivant le départ :
11. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'angor instable, l'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le départ et l'arythmie nécessitant un traitement.
12. Le patient a un intervalle QTc ≥ 480 millisecondes sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) ; un deuxième ECG de dépistage peut être effectué à la discrétion de l'investigateur, mais la moyenne des deux intervalles de dépistage QTc ne doit pas être ≥ 480 millisecondes.
13. Antécédents d'hémorragie cérébrale, d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, de saignement gastro-intestinal ou d'hémorragie rétinienne dans les 6 mois suivant le départ.
14. La patiente a une maladie néoplasique active ou des antécédents de maladie néoplasique (à l'exception d'un carcinome basocellulaire et/ou épidermoïde non invasif correctement traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus) au cours des 5 dernières années précédant l'inclusion.
15. Présence de troubles médicaux cliniquement significatifs, y compris, mais sans s'y limiter : rénaux, hépatiques, cardiovasculaires, hématologiques, gastro-intestinaux, endocriniens, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques, toxicomanie et/ou toute autre maladie ou trouble cliniquement significatif qui, dans le l'avis de l'Investigateur (de par sa nature ou en étant insuffisamment contrôlé), peut mettre le patient à risque en raison de sa participation à l'étude, influencer les résultats de l'étude et/ou affecter la capacité du patient à terminer l'étude.
16. Antécédents ou diagnostic actuel de tuberculose (TB) active ; suivre un traitement pour une infection tuberculeuse latente (ITL) ; LTBI non traitée (telle que déterminée par les résultats documentés dans les 3 mois suivant la visite de dépistage d'un test cutané TB positif avec un dérivé protéique purifié avec une induration >= 5 millimètres (mm), ou un test QuantiFERON-TB positif ou un T-Spot positif ou borderline [ test Elispot]); ou test de tuberculose positif lors du dépistage. Les sujets avec l'achèvement documenté d'un traitement LTBI approprié ne seraient pas exclus et ne sont pas tenus d'être testés.
17. Vaccination avec un vaccin à virus vivant ou vivant atténué dans un délai d'un mois avant la consultation de référence.

18. Les résultats des tests de laboratoire suivants effectués au laboratoire central de Screening répondent à l'un des critères ci-dessous :

    1. Hémoglobine < 8,0 g/dL (Système international d'unités (SI) : < 80 g/L) ;
    2. Globules blancs < 3,0 x 10^3 cellules/mm^3 (SI : < 3,0 x 10^9 cellules/L) ;
    3. Neutrophiles < 1,0 x 10^3 cellules/mm^3 (SI : < 1,0 x 10^9 cellules/L) ;
    4. Lymphocytes < 0,5 x 10^3 cellules/mm^3 (SI : < 0,5 x 10^9 cellules/L) ;
    5. Plaquettes < 100 x 10^3 cellules/mm^3 (SI : < 100 x 10^9 cellules/L)
    6. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et/ou phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) ;
    7. Niveau de bilirubine totale ≥ 2 x LSN sauf si la personne a reçu un diagnostic de maladie de Gilbert et que cela est clairement documenté ;
    8. Débit de filtration glomérulaire estimé < 40 mL/min/1,73 m^2 basé sur la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
    9. HbA1c > 10%
    10. Sérologie VIH positive
    11. Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB)
    12. Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite C (VHC)
19. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
20. Le patient ne veut pas ou ne peut pas avaler les comprimés entiers.
21. Toute autre condition médicale, maladie intercurrente grave ou circonstance atténuante qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude.
22. Utilisation de tout produit expérimental dans les 30 jours précédant la ligne de base ou actuellement inscrit dans une autre étude impliquant des investigations cliniques.