Eine klinische Studie zur Bewertung von PCS499 bei der Behandlung von Ulzerationen bei Patienten mit Necrobiosis Lipoidica

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 80 Jahren beim Screening.
2. Durch Biopsie bestätigte Diagnose von NL. Biopsien von kontinuierlich aktiven Läsionen, die außerhalb dieser klinischen Studie durchgeführt wurden, müssen überprüft und die Diagnose vom Studienpathologen bestätigt werden. Bei Patienten ohne Biopsie in der Vorgeschichte, ohne Biopsie innerhalb der letzten 5 Jahre, einer Biopsie, die nicht als NL bestätigt wurde, oder einer neu aktiven Läsion wird beim Screening-Besuch eine Biopsie zur Bestätigung einer NL-Diagnose durchgeführt.
3. Geschwüre an einem einzelnen Bein („Referenzbein“) sollten zu Studienbeginn aus mindestens einem (1) Geschwür mit einer Mindestgeschwüroberfläche von 1 cm2, einer Gesamtgeschwürfläche von mindestens 2 cm2 und nicht mehr als 6 Geschwüren bestehen. Wenn Geschwüre an beiden Beinen vorhanden sind, wählt der Untersucher das „Referenzbein“ aus. Das/die Geschwüre am Referenzbein („Referenzgeschwüre“) und alle anderen Geschwüre im Zusammenhang mit dem NL des Patienten („andere Geschwüre“), die beim Baseline-Besuch vorhanden waren, werden in der Studie nachverfolgt.
4. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin zu Baseline vor der Verabreichung haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden anwenden: orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar (IUP), Hormonimplantate, injizierbare Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethoden oder Tubenligatur.
5. Frauen nach der Menopause (altersbedingte Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate und erhöhtes follikelstimulierendes Hormon [FSH] > 40 mIU/ml. Falls erforderlich, um den postmenopausalen Status zu bestätigen, wird beim Screening ein FSH gezogen) oder die sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben, sind von Schwangerschaftstests ausgenommen.
6. Männliche Patienten müssen bereit sein, angemessene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und sich jeglicher sexuellen Aktivität mit schwangeren oder stillenden Frauen zu enthalten.
7. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken.
8. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten.
9. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder frühere (innerhalb von 4 Wochen nach Baseline) Behandlung mit:

   1. Orale Kortikosteroide.
   2. Topische Medikamente (einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier) auf dem Referenzbein. (Topische, nicht medizinische Feuchtigkeitspflegeprodukte können verabreicht werden);
   3. Systemisches Pentoxifyllin, Theophyllin oder Cilostazol.
   4. Orales Retinoid.
   5. Andere systemische immunsuppressive oder immunmodulatorische Arzneimittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Tacrolimus), Thalidomid, Apremilast, Malariamittel (z. B. Hydroxychloroquin, Chloroquin), Cyclosporin, Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat usw.
2. Aktuelle oder frühere (innerhalb von 12 Wochen nach Baseline) Behandlung mit einer biologischen Therapie (z. B. Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Anakinra usw.).
3. Phototherapie/Photochemotherapie (NBUVB, UVB, PUVA) innerhalb von 6 Wochen vor Baseline
4. Hauttransplantation oder andere chirurgische Eingriffe (außer Debridement) innerhalb von 6 Wochen vor Baseline.
5. Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pentoxifyllin oder andere Xanthinderivate, oder einer anderen Allergie, die nach Ansicht des Ermittlers eine Teilnahme kontraindiziert.
6. Voraussichtliche gleichzeitige Anwendung eines stark CYP1A2-hemmenden Arzneimittels, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cimetidin und/oder Fluvoxamin, während des Studienverlaufs (nach dem Screening).
7. Fieber (>38 °C) oder chronische, anhaltende oder wiederkehrende Infektion(en) beim Screening oder Baseline.
8. Jede Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Baseline eine orale antimikrobielle Therapie erfordert, oder jede Infektion, die innerhalb von 12 Wochen vor Baseline eine parenterale Antibiotikabehandlung oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Jede Behandlung solcher Infektionen muss abgeschlossen und die Infektion mindestens 2 Wochen vor Baseline geheilt sein.
9. Vorgeschichte von Sarkoidose, Pyoderma gangraenosum oder einer anderen Störung (nach Einschätzung des Ermittlers), die die Bewertung von NL beeinträchtigen oder protokollarisch verbotene Medikamente erfordern würde.
10. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion oder Sepsis innerhalb von 12 Monaten nach Studienbeginn:
11. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Baseline und therapiebedürftige Arrhythmie.
12. Der Patient hat ein QTc-Intervall von ≥ 480 Millisekunden im Screening-Elektrokardiogramm (EKG); ein zweites Screening-EKG kann nach Ermessen des Prüfers durchgeführt werden, aber der Durchschnitt der beiden QTc-Screening-Intervalle darf nicht ≥ 480 Millisekunden betragen.
13. Vorgeschichte von Hirnblutung, zerebrovaskulärem Unfall, vorübergehender ischämischer Attacke, gastrointestinaler Blutung oder Netzhautblutung innerhalb von 6 Monaten nach Baseline.
14. Der Patient hat innerhalb der letzten 5 Jahre vor Baseline eine aktive oder anamnestische neoplastische Erkrankung (mit Ausnahme eines angemessen behandelten nicht-invasiven Basalzell- und/oder Plattenepithelkarzinoms oder Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses).
15. Vorhandensein klinisch signifikanter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: renale, hepatische, kardiovaskuläre, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, psychiatrische, Drogenmissbrauchs- und/oder andere klinisch signifikante Krankheiten oder Störungen, die in der Meinung des Prüfarztes (aufgrund ihrer Natur oder unzureichender Kontrolle) kann den Patienten aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen, die Ergebnisse der Studie beeinflussen und/oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen.
16. Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer aktiven Tuberkulose (TB); sich einer Behandlung wegen einer latenten TB-Infektion (LTBI) unterziehen; unbehandelter LTBI (bestimmt durch dokumentierte Ergebnisse innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch eines positiven TB-Hauttests mit gereinigtem Proteinderivat mit einer Verhärtung >= 5 Millimeter (mm) oder eines positiven QuantiFERON-TB-Tests oder eines positiven oder grenzwertigen T-Spot [ Elispot]-Test); oder positiver TB-Test beim Screening. Probanden mit dokumentiertem Abschluss einer angemessenen LTBI-Behandlung würden nicht ausgeschlossen und müssen nicht getestet werden.
17. Impfung mit lebendem oder attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 1 Monat vor Baseline.

18. Die Ergebnisse der folgenden Labortests, die im Zentrallabor von Screening durchgeführt wurden, erfüllen eines der folgenden Kriterien:

    1. Hämoglobin < 8,0 g/dl (Internationales Einheitensystem (SI): < 80 g/l);
    2. Weiße Blutkörperchen < 3,0 x 10^3 Zellen/mm^3 (SI: < 3,0 x 10^9 Zellen/L);
    3. Neutrophile < 1,0 x 10^3 Zellen/mm^3 (SI: < 1,0 x 10^9 Zellen/L);
    4. Lymphozyten < 0,5 x 10^3 Zellen/mm^3 (SI: < 0,5 x 10^9 Zellen/l);
    5. Blutplättchen < 100 x 10^3 Zellen/mm^3 (SI: < 100 x 10^9 Zellen/L)
    6. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    7. Gesamtbilirubinspiegel ≥ 2 x ULN, es sei denn, bei der Person wurde Gilbert-Krankheit diagnostiziert und dies ist eindeutig dokumentiert;
    8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 40 ml/min/1,73 m^2 basierend auf der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD).
    9. HbA1c > 10 %
    10. Positive HIV-Serologie
    11. Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV).
    12. Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
19. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
20. Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, Tabletten im Ganzen zu schlucken.
21. Jeder andere medizinische Zustand, schwere interkurrente Krankheit oder mildernde Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
22. Verwendung eines Prüfprodukts innerhalb von 30 Tagen vor Baseline oder derzeitige Teilnahme an einer anderen Studie, die klinische Untersuchungen umfasst.