苯丁酸钠对循环支链氨基酸的影响

人体中共有 20 种蛋白质氨基酸 1。 由于其化学结构，三种氨基酸 - 异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸被称为支链氨基酸 (BCAA)。 人类通过肉类、鸡蛋和牛奶等含蛋白质的食物摄入 BCAAs2,3。 然而，最近的研究表明，升高的 BCAA 血浆水平与 2 型糖尿病 (T2D)、胰岛素抵抗 (IR) 和肥胖症之间存在联系4-6。 这些联系的强度使得 BCAA 血液浓度升高被认为是肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的生物标志物和预后因素 7-9。 总的来说，这些数据表明，通过降低 BCAA 水平来针对 BCAA 的失调可以提供重要的治疗价值。 可以实施多种方法来降低循环禁食 BCAA 浓度，我们部门成功实施的一种方法包括通过饮食控制限制 6 名健康志愿者参与者的 BCAA。 通过限制健康人饮食中的 BCAA，我们成功地在短短 7 天内将空腹循环 BCAA 减少了 50%。 然而，饮食的构建非常耗时、乏味，而且较长的研究会受到依从性问题的困扰。 这促使我们尝试另一种方法，即使用苯丁酸钠 (NaPB) 降低 BCAA 水平。 NaPB 是治疗尿素循环障碍 (UCD) 患者的常用药物。 然而，该药物的次要作用似乎是降低志愿者循环中的 BCAA 水平。 Lindsey Burrage 等人 2014 年报告说，与未接受 NaPB10 的受试者相比，接受 NaPB 的志愿者循环 BCAAs 显着降低。 尽管机制尚未完全了解，但有人认为 NaPB 会导致血液中谷氨酰胺的消耗，这可能会激活 BCAA 分解代谢，从而导致循环血浆 BCAAs11 减少。 我们的目标是使用 NaPB 来降低糖尿病前期和肥胖参与者的 BCAA。

筛查访问 志愿者将签署同意书 健康评估，包括用于监测心脏的心电图、血压检查、身高和体重测量以及病史检查 用于测量健康参数的空腹血样，包括葡萄糖、HbA1c、肝脏肾功能、血脂、甲状腺功能和全血细胞计数。

一旦我们收到您的筛选会议的详细信息和结果（1 周内），我们将就您的适合性与您联系。 如果你合适，我们（你和研究团队一起）将决定开始该项目的日期。

指导您完成食物日记。 研究第 0 天 在这一天，我们将要求志愿者在禁食过夜（水除外）后参加。 我们将采集您的少量血液样本（空腹样本）。

采集血液样本后，参与者将获得一种名为氧化氘 (D2O) 的“重水”饮料。 这几乎与普通水相同，但微小且无害的化学变化使我们能够计算出您的身体正在制造多少新肌肉。 给予您的 D2O 量将根据您的体重计算。 参与者将在接受 D2O 之前和之后提供唾液样本。 在他们回家之前，他们将收到每日少量补充的 D2O，并要求在第一周每天补充后 3 小时收集您的唾液，此后每周两次，并将唾液样本保存在冰箱/冰柜中。

第 7 天研究 在第二个研究日返回时，参与者还将携带过去 7 天的唾液样本。 在这一天，志愿者将在禁食过夜（水除外）后再次参加。 我们将进行肌肉活检（禁食样本）作为我们的基线/干预前措施。 完全合格的医生将进行肌肉活检。 活检是无菌程序，使用局部麻醉剂。

肌肉活检 肌肉活检将从大腿上进行。 在活组织检查之前，该区域将被清洁并用局部麻醉剂麻醉，然后进行少量（约 1 厘米宽，2-3 厘米深）切口将穿过皮肤。 然后使用 conchotome 镊子（基本上是一把锋利的镊子）从大腿上取出肌肉活检（小于豌豆大小），取 3-5 个小块以确保足够的取样。 然后将切口缝合并用防水粘性敷料覆盖。 肌肉活检通常耐受性良好，基本无痛（尽管插入时能感觉到）并且并发症发生率非常低。

活检术后护理 在活检结束时，您将收到有关如何处理伤口的建议和信息，并获得一份信息传单。 每次肌肉活检后 5 到 7 天，拆线并检查伤口。

除了上述之外，义工还将进行一系列微创和无创测试，以评估您的不同方面的健康和新陈代谢状况：

1. 我们将通过进行口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 来衡量身体处理糖分的能力。 这通常用于诊断糖尿病，或对未来患糖尿病的风险进行分层。 对于此测试，您将获得 75 克含糖饮料。 在饮用前和每 15 分钟（持续 2 小时）从您手部静脉中的插管（细塑料线）采集少量血样，将其置于温暖的盒子中。
2. 中午将提供清淡的午餐。 午餐后，将给予第一剂口服丁酸苯酯。
3. 志愿者将在午餐后接受第一剂苯丁酸。 志愿者每天将接受 5 克苯丁酸钠。 5 克/平方米/天的苯丁酸钠将分成三份，每餐服用一次。
4. 参与者将获得持续一周的苯丁酸钠。 第 10 天学习 在这一天，我们将要求您在禁食过夜（水除外）后参加。 我们将采集您的少量血液样本（空腹样本）。 此外，还将记录血压、体重和身高。 志愿者还将进行心电图检查。 预计第 11 天学习最多需要 1 小时才能完成。

第 17 天学习 对于这一天，我们将要求您在禁食过夜（水除外）后参加。 我们将采集您的少量血液样本（空腹样本）和唾液样本，用作我们的中点干预措施。 此外，还将记录血压、体重和身高。 然后将向志愿者提供另一个药物收纳盒，其中装有足够的苯丁酸钠，可以维持到研究结束。 预计第 17 天学习最多需要 1 小时才能完成。 我们还将要求进行白细胞减少症检测。

研究第 28 天 这是研究的最后一天，志愿者将在禁食过夜（水除外）后再次参加。 完全合格的医生将进行肌肉活检。 活检是无菌程序，使用局部麻醉剂。 之后，我们将进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），志愿者将获得 75 克含糖饮料。 在饮用之前和每 15 分钟（持续 2 小时）从插管中抽取少量血液样本，插管将被放置在一个温暖的盒子中。此外，还将记录血压、体重和身高。 此外，还需要在研究前后进行果糖胺测试。