Gli effetti del fenilbutirrato di sodio sugli amminoacidi a catena ramificata circolanti

Nel corpo umano sono presenti in totale venti amminoacidi proteinogenici1. A causa della loro struttura chimica, tre degli amminoacidi - isoleucina, leucina e valina, sono chiamati amminoacidi a catena ramificata (BCAA). Gli esseri umani consumano BCAA attraverso alimenti contenenti proteine ​​come carne, uova e latte2,3. Tuttavia, studi recenti hanno rivelato collegamenti tra livelli plasmatici elevati di BCAA e diabete di tipo 2 (T2D), insulino-resistenza (IR) e obesità4-6. Tale è la forza di questi legami che elevate concentrazioni ematiche di BCAA sono considerate biomarcatori e fattori prognostici per obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 27-9. Collettivamente, questi dati suggeriscono che mirare alla disregolazione dei BCAA riducendo i livelli di BCAA potrebbe offrire un importante valore terapeutico. Vari metodi possono essere implementati per ridurre le concentrazioni circolanti di BCAA a digiuno, un metodo che il nostro dipartimento ha implementato con successo include la restrizione dei BCAA in 6 partecipanti volontari sani attraverso il controllo della dieta. Limitando i BCAA nelle diete di individui sani, siamo riusciti a ridurre del 50% i BCAA circolanti a digiuno in soli sette giorni. Tuttavia, la costruzione della dieta richiedeva molto tempo, noiosi e studi più lunghi sarebbero stati afflitti da problemi di conformità. Questo ci ha portato a provare un metodo alternativo, che consiste nell'abbassare i livelli di BCAA utilizzando il fenilbutirrato di sodio (NaPB). NaPB è un farmaco comunemente usato per il trattamento di pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (UCD). Tuttavia, sembra che un effetto secondario del farmaco sia quello di ridurre i livelli circolanti di BCAA nei volontari. Lindsey Burrage et al 2014, hanno riportato BCAA circolanti significativamente più bassi nei volontari che ricevevano NaPB rispetto ai soggetti che non ricevevano NaPB10. Sebbene i meccanismi non siano completamente compresi, è stato suggerito che il NaPB causi la deplezione di glutammina nel sangue che può attivare il catabolismo dei BCAA e quindi causare una riduzione dei BCAA circolanti nel plasma11. Il nostro obiettivo è utilizzare NaPB per abbassare i BCAA nei partecipanti prediabetici e obesi.

I volontari della visita di screening firmeranno un modulo di consenso, una valutazione della salute, compreso un ECG per monitorare il cuore, un controllo della pressione sanguigna, la misurazione dell'altezza e del peso e un controllo della storia medica un campione di sangue a digiuno per misurare i parametri di salute, tra cui glucosio, HbA1c, fegato e funzione renale, profili lipidici, funzione tiroidea ed emocromo.

Una volta ricevuti i dettagli e i risultati (entro 1 settimana) dalla tua sessione di screening, ti contatteremo in merito alla tua idoneità. Se sei idoneo, noi (tu e il gruppo di ricerca insieme) decideremo le date di inizio del programma.

Istruirti sulla compilazione di un diario alimentare. GIORNO DI STUDIO 0 Per questo giorno, chiederemo ai volontari di partecipare dopo un digiuno notturno (eccetto l'acqua). Preleveremo piccoli campioni di sangue (campione a digiuno).

Dopo i campioni di sangue, i partecipanti riceveranno una bevanda "acqua pesante" chiamata ossido di deuterio (D2O). È quasi uguale all'acqua normale, ma un piccolo e innocuo cambiamento chimico ci consente di calcolare quanto nuovo muscolo sta producendo il tuo corpo. La quantità di D2O che ti verrà somministrata sarà calcolata in base al tuo peso corporeo. I partecipanti forniranno campioni di saliva prima e dopo aver ricevuto D2O. Prima di tornare a casa riceveranno piccole ricariche giornaliere di D2O e gli verrà chiesto di raccogliere la saliva 3 ore dopo aver assunto le ricariche giornaliere per la prima settimana, e successivamente due volte alla settimana e di conservare i campioni di saliva in un frigorifero/congelatore.

GIORNO DI STUDIO 7 Al rientro per il secondo giorno di studio i partecipanti porteranno con sé anche campioni di saliva degli ultimi 7 giorni. Per questo giorno, anche in questo caso i volontari devono partecipare dopo un digiuno notturno (tranne l'acqua). Eseguiremo una biopsia muscolare (campione a digiuno) da utilizzare come misure di base/pre-intervento. Un medico pienamente qualificato eseguirà biopsie muscolari. Le biopsie sono procedure sterili, con anestesia locale.

Biopsie muscolari Le biopsie muscolari saranno prelevate dalla coscia. Prima della biopsia, l'area verrà pulita e anestetizzata con anestetico locale, dopodiché un piccolo (ca. 1 cm di larghezza, 2-3 cm di profondità) verrà praticata un'incisione attraverso la pelle. La biopsia muscolare (più piccola delle dimensioni di un pisello) verrà quindi rimossa dalla coscia utilizzando una pinza conchotome (essenzialmente un paio di pinzette affilate), con 3-5 piccoli pezzi prelevati per garantire un campionamento adeguato. L'incisione verrà quindi suturata e coperta con una medicazione adesiva impermeabile. Le biopsie muscolari sono generalmente ben tollerate, in gran parte indolori (sebbene l'inserimento sia avvertito) e il tasso di complicanze è molto basso.

Dopo la biopsia Al termine della biopsia, riceverai consigli e informazioni su come prenderti cura della ferita e ti verrà consegnato un opuscolo informativo. Da cinque a sette giorni dopo ogni biopsia muscolare, i punti verranno rimossi e le ferite verranno controllate.

Oltre a quanto sopra, i volontari avranno anche una serie di test minimamente e non invasivi per valutare diversi aspetti della tua salute e del tuo stato metabolico:

1. Misureremo quanto bene il corpo è in grado di elaborare lo zucchero eseguendo il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Questo è solitamente usato per diagnosticare il diabete o stratificare il rischio futuro di diabete. Per questo test ti verranno dati 75 g di una bevanda zuccherata. Verranno prelevati piccoli campioni di sangue prima della bevanda e ogni 15 minuti (per 2 ore) da una cannula (sottile linea di plastica) situata in una vena della mano, che verrà posta in una scatola calda.
2. A mezzogiorno sarà offerto un pranzo leggero. Dopo pranzo verrà somministrata la prima dose orale di fenilbutirrato.
3. I volontari riceveranno la prima dose di Fenilbutirrato dopo pranzo. I volontari riceveranno 5 grammi di fenilbutirrato di sodio ogni giorno. 5 g/m2/giorno di fenilbutirrato di sodio saranno divisi in tre e assunti ad ogni pasto.
4. I partecipanti riceveranno fenilbutirrato di sodio per una settimana. GIORNO DI STUDIO 10 Per questo giorno, ti chiederemo di partecipare dopo un digiuno notturno (acqua esclusa). Preleveremo piccoli campioni di sangue (campione a digiuno). Inoltre, verranno registrati la pressione sanguigna, il peso e l'altezza. I volontari avranno anche un ECG. Si prevede che il giorno 11 di studio richiederà fino a 1 ora per essere completato.

GIORNO DI STUDIO 17 Per questo giorno, ti chiederemo di partecipare dopo un digiuno notturno (acqua esclusa). Preleveremo piccoli campioni di sangue (campione a digiuno) e un campione di saliva da utilizzare come misure di intervento del punto medio. Inoltre, verranno registrati la pressione sanguigna, il peso e l'altezza. Ai volontari verrà quindi fornita un'altra scatola organizer per farmaci con abbastanza fenilbutirrato di sodio per durare fino alla fine dello studio. Si prevede che il giorno 17 di studio richiederà fino a 1 ora per essere completato. Chiederemo anche un test per la leucopenia.

GIORNO DI STUDIO 28 Questo è l'ultimo giorno dello studio, anche in questo caso i volontari devono partecipare dopo un digiuno notturno (eccetto l'acqua). Un medico pienamente qualificato eseguirà biopsie muscolari. Le biopsie sono procedure sterili, con anestesia locale. Successivamente, eseguiremo il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT), ai volontari verranno somministrati 75 g di una bevanda zuccherata. Verranno prelevati piccoli campioni di sangue prima della bevanda e ogni 15 minuti (per 2 ore) da una cannula che verrà posta in una scatola calda Inoltre, verranno registrati anche la pressione sanguigna, il peso e l'altezza. Inoltre sarà richiesto anche un test di fruttosamina prima e dopo lo studio.