Die Auswirkungen von Natriumphenylbutyrat auf zirkulierende verzweigtkettige Aminosäuren

Im menschlichen Körper sind insgesamt zwanzig proteinogene Aminosäuren vorhanden1. Aufgrund ihrer chemischen Struktur werden drei der Aminosäuren – Isoleucin, Leucin und Valin – als verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs) bezeichnet. Menschen nehmen BCAAs über proteinhaltige Lebensmittel wie Fleisch, Eier und Milch zu sich2,3. Jüngste Studien haben jedoch Zusammenhänge zwischen erhöhten Plasmaspiegeln von BCAAs und Typ-2-Diabetes (T2D), Insulinresistenz (IR) und Fettleibigkeit aufgezeigt4-6. Diese Verbindungen sind so stark, dass erhöhte Blutkonzentrationen von BCAAs als Biomarker und prognostische Faktoren für Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes gelten7-9. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die gezielte Dysregulation von BCAAs durch Reduzierung der BCAA-Spiegel einen wichtigen therapeutischen Wert bieten könnte. Um die zirkulierenden Nüchtern-BCAA-Konzentrationen zu reduzieren, können verschiedene Methoden angewendet werden. Eine Methode, die unsere Abteilung erfolgreich implementiert hat, umfasst die Beschränkung von BCAAs bei 6 gesunden freiwilligen Teilnehmern durch Diätkontrolle. Durch die Beschränkung von BCAA in der Ernährung gesunder Personen konnten wir erfolgreich die zirkulierenden BCAAs im Fastenkreislauf in nur sieben Tagen um 50 % reduzieren. Die Erstellung der Diät war jedoch sehr zeitaufwändig, langwierig und längere Studien würden mit Compliance-Problemen geplagt. Dies hat uns dazu veranlasst, eine alternative Methode auszuprobieren, die darin besteht, den BCAA-Spiegel mit Natriumphenylbutyrat (NaPB) zu senken. NaPB ist ein häufig verwendetes Medikament zur Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCD). Es scheint jedoch, dass eine sekundäre Wirkung des Medikaments darin besteht, die zirkulierenden BCAA-Spiegel bei Freiwilligen zu senken. Lindsey Burrage et al. 2014 berichteten von signifikant niedrigeren zirkulierenden BCAAs bei Freiwilligen, die NaPB erhielten, im Vergleich zu Probanden, die kein NaPB erhielten10. Obwohl die Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, wurde vermutet, dass NaPB eine Verringerung des Glutamins im Blut verursacht, was den BCAA-Katabolismus aktivieren und somit eine Verringerung der zirkulierenden BCAAs im Plasma verursachen kann11. Unser Ziel ist es, NaPB zu verwenden, um BCAAs bei prädiabetischen und adipösen Teilnehmern zu senken.

Screening-Besuch Die Freiwilligen unterzeichnen eine Einverständniserklärung, eine Gesundheitsbewertung, einschließlich eines EKG zur Überwachung Ihres Herzens, eine Blutdruckkontrolle, Messung von Größe und Gewicht und eine Anamneseuntersuchung, eine nüchterne Blutprobe zur Messung von Gesundheitsparametern, einschließlich Glukose, HbA1c, Leber und Nierenfunktion, Lipidprofile, Schilddrüsenfunktion und Vollblutbild.

Sobald wir die Details und Ergebnisse (innerhalb einer Woche) von Ihrer Screening-Sitzung erhalten haben, werden wir Sie bezüglich Ihrer Eignung kontaktieren. Wenn Sie geeignet sind, werden wir (Sie und das Forschungsteam gemeinsam) die Termine für den Start des Programms festlegen.

Weisen Sie auf das Führen eines Ernährungstagebuchs hin. STUDIENTAG 0 Für diesen Tag werden wir Freiwillige bitten, nach einem nächtlichen Fasten (außer Wasser) teilzunehmen. Wir werden Ihnen kleine Blutproben entnehmen (Nüchternprobe).

Nach den Blutproben erhalten die Teilnehmer ein „Schwerwasser“-Getränk namens Deuteriumoxid (D2O). Dies ist fast dasselbe wie normales Wasser, aber eine kleine und harmlose chemische Veränderung ermöglicht es uns zu berechnen, wie viel neue Muskeln Ihr Körper bildet. Die Menge an D2O, die Sie erhalten, wird basierend auf Ihrem Körpergewicht berechnet. Die Teilnehmer stellen Speichelproben vor und nach Erhalt von D2O zur Verfügung. Bevor sie nach Hause gehen, erhalten sie kleine tägliche D2O-Auffüllungen und werden gebeten, Ihren Speichel 3 Stunden nach der Einnahme Ihrer täglichen Auffüllungen in der ersten Woche und danach zweimal wöchentlich zu sammeln und die Speichelproben in einem Kühl- / Gefrierschrank aufzubewahren.

STUDIENTAG 7 Bei der Rückkehr zum zweiten Studientag bringen die Teilnehmer auch Speichelproben der letzten 7 Tage mit. Auch an diesem Tag sollen nach einem Fasten über Nacht (außer Wasser) Freiwillige teilnehmen. Wir führen eine Muskelbiopsie (Nüchternprobe) durch, die wir als Ausgangs-/Vorbehandlungsmaßnahmen verwenden. Ein voll qualifizierter Arzt wird Muskelbiopsien vornehmen. Biopsien sind sterile Verfahren mit örtlicher Betäubung.

Muskelbiopsien Muskelbiopsien werden aus dem Oberschenkel entnommen. Vor der Biopsie wird der Bereich gereinigt und mit Lokalanästhetikum betäubt, danach wird eine kleine (ca. 1cm breit, 2-3cm tief) wird ein Schnitt durch die Haut gemacht. Die Muskelbiopsie (kleiner als die Größe einer Erbse) wird dann mit einer Conchotome-Zange (im Wesentlichen eine scharfe Pinzette) vom Oberschenkel entfernt, wobei 3-5 kleine Stücke entnommen werden, um eine angemessene Probenentnahme zu gewährleisten. Der Einschnitt wird dann zugenäht und mit einem wasserfesten Klebeverband abgedeckt. Muskelbiopsien sind in der Regel gut verträglich, weitestgehend schmerzfrei (der Einstich wird jedoch gefühlt) und die Komplikationsrate ist sehr gering.

Nachsorge der Biopsie Am Ende der Biopsie erhalten Sie Ratschläge und Informationen zur Wundversorgung sowie eine Informationsbroschüre. Fünf bis sieben Tage nach jeder Muskelbiopsie werden die Fäden entfernt und die Wunden kontrolliert.

Zusätzlich zu den oben genannten werden Freiwillige auch eine Reihe von minimalen und nicht-invasiven Tests durchführen, um verschiedene Aspekte Ihrer Gesundheit und Ihres Stoffwechselstatus zu beurteilen:

1. Wie gut der Körper Zucker verarbeiten kann, messen wir mit dem oralen Glukosetoleranztest (OGTT). Dies wird normalerweise verwendet, um Diabetes zu diagnostizieren oder das zukünftige Diabetesrisiko zu stratifizieren. Für diesen Test erhalten Sie 75 g eines zuckerhaltigen Getränks. Kleine Blutproben werden vor dem Getränk und alle 15 Minuten (für 2 Stunden) aus einer Kanüle (dünner Plastikschlauch) in einer Vene in Ihrer Hand entnommen, die in eine Wärmebox gelegt wird.
2. Mittags wird ein leichtes Mittagessen angeboten. Nach dem Mittagessen wird die erste orale Dosis Phenylbutyrat verabreicht.
3. Die Freiwilligen erhalten die erste Dosis Phenylbutyrat nach dem Mittagessen. Freiwillige erhalten täglich 5 Gramm Natriumphenylbutyrat. 5 g/m2/Tag Natriumphenylbutyrat werden in drei Teile aufgeteilt und mit jeder Mahlzeit eingenommen.
4. Die Teilnehmer erhalten Natriumphenylbutyrat für eine Woche. STUDIENTAG 10 Für diesen Tag werden wir Sie bitten, nach einem nächtlichen Fasten (außer Wasser) teilzunehmen. Wir werden Ihnen kleine Blutproben entnehmen (Nüchternprobe). Außerdem werden Blutdruck, Gewicht und Größe erfasst. Freiwillige werden auch ein EKG haben. Es wird erwartet, dass Studientag 11 bis zu 1 Stunde dauern wird.

STUDIENTAG 17 Für diesen Tag bitten wir Sie, nach einem Fasten über Nacht (außer Wasser) teilzunehmen. Wir werden Ihnen kleine Blutproben (Nüchternprobe) und eine Speichelprobe entnehmen, um sie als unsere Midpoint-Interventionsmaßnahmen zu verwenden. Außerdem werden Blutdruck, Gewicht und Größe erfasst. Die Freiwilligen erhalten dann eine weitere Medikamentenbox mit ausreichend Natriumphenylbutyrat, um bis zum Ende der Studie zu reichen. Es wird erwartet, dass Studientag 17 bis zu 1 Stunde dauern wird. Wir werden auch einen Test auf Leukopenie anfordern.

STUDIENTAG 28 Dies ist der letzte Tag der Studie, wieder müssen Freiwillige nach einem Fasten über Nacht teilnehmen (außer Wasser). Ein voll qualifizierter Arzt wird Muskelbiopsien vornehmen. Biopsien sind sterile Verfahren mit örtlicher Betäubung. Anschließend führen wir den oralen Glukosetoleranztest (OGTT) durch, Freiwillige erhalten 75 g eines zuckerhaltigen Getränks. Vor dem Getränk und alle 15 Minuten (für 2 Stunden) werden kleine Blutproben aus einer Kanüle entnommen, die in eine Wärmebox gelegt wird. Außerdem werden Blutdruck, Gewicht und Größe aufgezeichnet. Zusätzlich wird vor und nach dem Studium ein Fructosamin-Test verlangt.