Effektene av natriumfenylbutyrat på sirkulerende forgrenede aminosyrer

Totalt tjue proteinogene aminosyrer er tilstede i menneskekroppen1. På grunn av deres kjemiske struktur kalles tre av aminosyrene - isoleucin, leucin og valin, forgrenede aminosyrer (BCAA). Mennesker inntar BCAA gjennom proteinholdige matvarer som kjøtt, egg og melk2,3. Nyere studier har imidlertid avdekket sammenhenger mellom forhøyede plasmanivåer av BCAA og type 2 diabetes (T2D), insulinresistens (IR) og fedme4-6. Styrken til disse koblingene er så stor at forhøyet blodkonsentrasjon av BCAA anses som biomarkører og prognostiske faktorer for fedme, insulinresistens og type 2 diabetes7-9. Samlet antyder disse dataene at målretting av dysregulering av BCAA ved å redusere BCAA-nivåer kan tilby viktig terapeutisk verdi. Ulike metoder kan implementeres for å redusere sirkulerende fastende BCAA-konsentrasjoner. En metode som vår avdeling har implementert inkluderer begrensning av BCAA hos 6 friske frivillige deltakere gjennom diettkontroll. Ved å begrense BCAA i kostholdet til friske individer, har vi vellykket redusert fastende sirkulerende BCAA med 50 % på bare syv dager. Imidlertid var konstruksjonen av dietten svært tidkrevende, kjedelige, og lengre studier ville bli plaget av overholdelsesproblemer. Dette har ført til at vi har prøvd en alternativ metode, som er å senke BCAA-nivåene ved å bruke Sodium Phenylbutyrate (NaPB). NaPB er et ofte brukt medikament for å behandle pasienter med ureasyklusforstyrrelser (UCD). Imidlertid ser det ut til at en sekundær effekt av stoffet er å redusere sirkulerende BCAA-nivåer hos frivillige. Lindsey Burrage et al 2014, rapporterte betydelig lavere sirkulerende BCAA hos frivillige som mottok NaPB sammenlignet med forsøkspersoner som ikke fikk NaPB10. Selv om mekanismene ikke er fullt ut forstått, har det blitt antydet at NaPB forårsaker utarming av glutamin i blodet som kan aktivere BCAA-katabolisme og dermed forårsake en reduksjon i sirkulerende plasma-BCAA11. Det er vårt mål å bruke NaPB for å senke BCAA hos prediabetiske og overvektige deltakere.

Frivillige under screeningbesøk vil signere et samtykkeskjema, en helsevurdering, inkludert et EKG for å overvåke hjertet ditt, en blodtrykkssjekk, høyde- og vektmåling og en sykehistoriesjekk En fastende blodprøve for å måle helseparametere, inkludert glukose, HbA1c, lever og nyrefunksjon, lipidprofiler, skjoldbruskkjertelfunksjon og full blodtelling.

Når vi har mottatt detaljene og resultatene (innen 1 uke) fra screeningsøkten din, vil vi kontakte deg angående din egnethet. Hvis du er egnet, vil vi (du og forskerteamet sammen) bestemme datoene for oppstart av programmet.

Instruer deg i fullføringen av en matdagbok. STUDIEDAG 0 For denne dagen vil vi be frivillige delta etter en nattfaste (unntatt vann). Vi tar små prøver av blodet ditt (fasteprøve).

Etter blodprøvene vil deltakerne motta en "tungt vann"-drikk kalt Deuterium Oxide (D2O). Dette er nesten det samme som vanlig vann, men en liten og ufarlig kjemisk endring gjør at vi kan beregne hvor mye ny muskel kroppen din lager. Mengden D2O du får vil beregnes basert på kroppsvekten din. Deltakerne vil gi spyttprøver før og etter mottak av D2O. Før de drar hjem vil de motta små daglige påfyllinger av D2O og bedt om å samle spyttet 3 timer etter å ha tatt de daglige påfyllingene den første uken, og to ganger i uken deretter og oppbevare spyttprøvene i kjøleskap/fryser.

STUDIEDAG 7 Ved retur for andre studiedag vil deltakerne også ha med seg spyttprøver fra de siste 7 dagene. For denne dagen skal frivillige igjen delta etter en nattfaste (unntatt vann). Vi vil utføre en muskelbiopsi (fasteprøve) som skal brukes som baseline/pre-intervensjonstiltak. En fullt kvalifisert lege vil ta muskelbiopsier. Biopsier er sterile prosedyrer, med lokalbedøvelse.

Muskelbiopsier Muskelbiopsier vil bli tatt fra låret. Før biopsien vil området bli renset og bedøvet med lokalbedøvelse, hvoretter en liten (ca. 1 cm bredt, 2-3 cm dypt) snitt vil bli laget gjennom huden. Muskelbiopsien (mindre enn størrelsen på en ert) vil deretter bli fjernet fra låret ved hjelp av conchotome pinsett (i hovedsak en skarp pinsett), med 3-5 små biter tatt for å sikre tilstrekkelig prøvetaking. Snittet vil deretter sys sammen og dekkes med en vanntett selvklebende bandasje. Muskelbiopsier tolereres vanligvis godt, stort sett smertefrie (selv om innsettingen føles) og komplikasjonsraten er svært lav.

Biopsi-ettervern På slutten av biopsien får du råd og informasjon om hvordan du tar vare på såret og får et informasjonsskriv. Fem til syv dager etter hver muskelbiopsi vil stingene fjernes og sårene sjekkes.

I tillegg til det ovennevnte, vil frivillige også ha en serie med minimalt og ikke-invasive tester for å vurdere ulike aspekter av helsen din og metabolske status:

1. Vi vil måle hvor godt kroppen er i stand til å behandle sukker ved å utføre oral glukosetoleransetest (OGTT). Dette brukes vanligvis til å diagnostisere diabetes, eller stratifisere den fremtidige risikoen for diabetes. For denne testen vil du få 75 g av en sukkerholdig drikk. Små blodprøver vil bli tatt før drikken og hvert 15. minutt (i 2 timer) fra en kanyle (tynn plastlinje) plassert i en vene i hånden din, som legges i en varm boks.
2. Det vil bli servert en lett lunsj midt på dagen. Etter lunsj gis den første orale dosen av fenylbutyrat.
3. Frivillige vil motta den første dosen fenylbutyrat etter lunsj. Frivillige vil motta 5 gram natriumfenylbutyrat hver dag. 5 g/m2/dag av natriumfenylbutyrat deles i tre og tas med hvert måltid.
4. Deltakerne vil motta natriumfenylbutyrat for å vare en uke. STUDIEDAG 10 For denne dagen vil vi be deg møte etter en nattfaste (unntatt vann). Vi tar små prøver av blodet ditt (fasteprøve). I tillegg vil blodtrykk, vekt og høyde bli registrert. Frivillige vil også ha EKG. Det er forventet at studiedag 11 vil ta opptil 1 time å fullføre.

STUDIEDAG 17 For denne dagen vil vi be deg om å delta etter en nattfaste (unntatt vann). Vi vil ta små prøver av blodet ditt (fasteprøve) og en spyttprøve for å bruke som våre midtpunktsintervensjonstiltak. I tillegg vil blodtrykk, vekt og høyde bli registrert. Frivillige vil da få en annen medisineske med nok natriumfenylbutyrat til å vare til slutten av studien. Det er forventet at studiedag 17 vil ta opptil 1 time å fullføre. Vi vil også be om en test for leukopeni.

STUDIEDAG 28 Dette er siste dag av studien, igjen skal frivillige delta etter en nattsfaste (unntatt vann). En fullt kvalifisert lege vil ta muskelbiopsier. Biopsier er sterile prosedyrer, med lokalbedøvelse. Etter dette vil vi utføre oral glukosetoleransetest (OGTT), frivillige vil få 75 g av en sukkerholdig drikk. Det vil bli tatt små blodprøver før drikken og hvert 15. minutt (i 2 timer) fra en kanyle som legges i en varm boks. I tillegg vil blodtrykk, vekt og høyde bli registrert. I tillegg vil det også bli bedt om en fruktosamintest før og etter studien.