Natriumfenyylibutyraatin vaikutukset kiertäviin haaraketjuisiin aminohappoihin

Ihmiskehossa on kaikkiaan kaksikymmentä proteiinia aiheuttavaa aminohappoa1. Kemiallisen rakenteensa vuoksi kolmea aminohappoa - isoleusiinia, leusiinia ja valiinia - kutsutaan haaraketjuisiksi aminohapoiksi (BCAA). Ihminen kuluttaa BCAA:ta proteiinia sisältävien ruokien, kuten lihan, kananmunien ja maidon kautta2,3. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin paljastaneet yhteyksiä kohonneiden plasman BCAA-tasojen ja tyypin 2 diabeteksen (T2D), insuliiniresistenssin (IR) ja liikalihavuuden välillä4-6. Näiden linkkien vahvuus on se, että kohonneita BCAA-pitoisuuksia veressä pidetään lihavuuden, insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen biomarkkereina ja ennustetekijöinä7-9. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että BCAA:iden säätelyhäiriöiden kohdistaminen alentamalla BCAA-tasoja voisi tarjota tärkeää terapeuttista arvoa. Erilaisia ​​menetelmiä voidaan toteuttaa kiertävien paasto-BCAA-pitoisuuksien vähentämiseksi. Yksi menetelmä, jonka osastomme on onnistuneesti toteuttanut, sisältää BCAA:n rajoittamisen 6 terveellä vapaaehtoisella osallistujalla ruokavalion hallinnan avulla. Rajoittamalla BCAA:ta terveiden ihmisten ruokavaliossa onnistuimme vähentämään paastokierron BCAA:ta 50 % vain seitsemässä päivässä. Ruokavalion rakentaminen oli kuitenkin erittäin aikaa vievää, työlästä, ja pidemmät tutkimukset vaivasivat noudattamisongelmia. Tämä on saanut meidät kokeilemaan vaihtoehtoista menetelmää, joka on alentaa BCAA-tasoja käyttämällä natriumfenyylibutyraattia (NaPB). NaPB on yleisesti käytetty lääke potilaiden hoitoon, joilla on ureakiertohäiriöitä (UCD). Näyttää kuitenkin siltä, ​​että lääkkeen toissijainen vaikutus on vähentää verenkierrossa olevia BCAA-tasoja vapaaehtoisilla. Lindsey Burrage ym. 2014 raportoivat NaPB:tä saaneilla vapaaehtoisilla merkittävästi alhaisemmista verenkierrossa olevista BCAA:ista verrattuna henkilöihin, jotka eivät saaneet NaPB10:tä. Vaikka mekanismeja ei täysin ymmärretä, on ehdotettu, että NaPB aiheuttaa glutamiinin vähenemistä verestä, mikä voi aktivoida BCAA:n kataboliaa ja siten vähentää kiertävien plasman BCAA:iden määrää11. Tavoitteemme on käyttää NaPB:tä alentamaan BCAA:ta prediabeettisilla ja liikalihavilla osallistujilla.

Seulontakäynnin vapaaehtoiset allekirjoittavat suostumuslomakkeen, terveysarvioinnin, joka sisältää EKG:n sydämesi seurantaa varten, verenpaineen mittauksen, pituuden ja painon mittauksen sekä sairaushistorian tarkastuksen. Paastonnut verinäyte terveysparametrien, mukaan lukien glukoosi, HbA1c, maksa, mittaamiseen ja munuaisten toiminta, lipidiprofiilit, kilpirauhasen toiminta ja täydellinen verenkuva.

Kun olemme saaneet tiedot ja tulokset (1 viikon sisällä) seulontaistunnostasi, otamme sinuun yhteyttä soveltuvuudestasi. Jos olet sopiva, päätämme (sinä ja tutkimusryhmä yhdessä) ohjelman aloituspäivät.

Neuvoa sinua ruokapäiväkirjan täyttämisessä. OPINTAPÄIVÄ 0 Tänä päivänä pyydämme vapaaehtoisia osallistumaan yön paaston jälkeen (paitsi vesi). Otamme verestäsi pieniä näytteitä (paastonäyte).

Verinäytteiden jälkeen osallistujat saavat "raskasvesijuoman" nimeltä Deuterium Oxide (D2O). Tämä on melkein sama kuin tavallinen vesi, mutta pienen ja vaarattoman kemiallisen muutoksen avulla voimme laskea kuinka paljon uutta lihasta kehosi tekee. Sinulle annettava D2O-määrä lasketaan painosi perusteella. Osallistujat toimittavat sylkinäytteet ennen ja jälkeen D2O:n vastaanottamisen. Ennen kuin he lähtevät kotiin, he saavat pieniä päivittäisiä D2O-lisäyksiä ja heitä pyydetään keräämään sylkesi 3 tuntia päivittäisten lisäysten jälkeen ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen kahdesti viikossa ja säilyttämään sylkinäytteet jääkaapissa/pakastimessa.

OPINTAPÄIVÄ 7 Palattuaan toiselle opiskelupäivälle osallistujat tuovat mukanaan myös sylkinäytteet viimeiseltä 7 päivältä. Tänä päivänä vapaaehtoisten on osallistuttava jälleen yön paaston jälkeen (paitsi vesi). Suoritamme lihaskoepalan (paastonäyte), jota käytetään perustason/interventiota edeltävänä toimenpiteenä. Täysin pätevä lääkäri ottaa lihaskoepalat. Biopsiat ovat steriilejä toimenpiteitä, joissa käytetään paikallispuudutusta.

Lihasbiopsiat Lihaskoepalat otetaan reidestä. Ennen biopsiaa alue puhdistetaan ja nukutetaan paikallispuudutuksella, jonka jälkeen pieni (n. 1 cm leveä, 2-3 cm syvä) viilto tehdään ihon läpi. Lihasbiopsia (herneen kokoa pienempi) poistetaan sitten reidestä konkotomipihdillä (lähinnä terävillä pinseteillä) ja 3-5 pientä palaa otetaan riittävän näytteenoton varmistamiseksi. Sen jälkeen viilto ommellaan kiinni ja peitetään vedenpitävällä liimasidoksella. Lihasbiopsiat ovat yleensä hyvin siedettyjä, suurelta osin kivuttomia (vaikka lisäys tuntuu) ja komplikaatioiden määrä on erittäin alhainen.

Biopsian jälkihoito Biopsian lopussa saat neuvoja ja tietoa haavan hoidosta sekä tiedotteen. Viidestä seitsemään päivää jokaisen lihasbiopsian jälkeen ompeleet poistetaan ja haavat tarkastetaan.

Yllämainittujen lisäksi vapaaehtoisilla on myös sarja minimaalisesti ja ei-invasiivisia testejä terveytesi ja aineenvaihdunnan tilasi eri näkökohtien arvioimiseksi:

1. Mittaamme, kuinka hyvin elimistö pystyy käsittelemään sokeria, tekemällä oraalisen glukoositoleranssitestin (OGTT). Tätä käytetään yleensä diabeteksen diagnosoimiseen tai diabeteksen tulevan riskin kerrostamiseen. Tätä testiä varten sinulle annetaan 75 g sokeripitoista juomaa. Pienet verinäytteet otetaan ennen juomista ja 15 minuutin välein (2 tunnin ajan) kädessäsi olevasta suoneen sijoitetusta kanyylistä (ohut muoviviiva), joka sijoitetaan lämpimään laatikkoon.
2. Keskipäivällä tarjotaan kevyt lounas. Lounaan jälkeen annetaan ensimmäinen oraalinen annos fenyylibutyraattia.
3. Vapaaehtoiset saavat ensimmäisen annoksen fenyylibutyraattia lounaan jälkeen. Vapaaehtoiset saavat 5 grammaa natriumfenyylibutyraattia joka päivä. 5 g/m2/päivä natriumfenyylibutyraattia jaetaan kolmeen osaan ja otetaan jokaisen aterian yhteydessä.
4. Osallistujat saavat natriumfenyylibutyraattia yhden viikon ajan. OPINTAPÄIVÄ 10 Tänä päivänä pyydämme sinua osallistumaan yön paaston jälkeen (paitsi vesi). Otamme verestäsi pieniä näytteitä (paastonäyte). Lisäksi kirjataan verenpaine, paino ja pituus. Vapaaehtoisille tehdään myös EKG. Arvioiden mukaan opiskelupäivä 11 kestää jopa 1 tunnin.

OPPIPÄIVÄ 17 Tänä päivänä pyydämme sinua osallistumaan yön paaston jälkeen (paitsi vesi). Otamme verestäsi pieniä näytteitä (paastonäyte) ja sylkinäytteen, joita käytämme keskipisteen interventiotoimenpiteissämme. Lisäksi kirjataan verenpaine, paino ja pituus. Vapaaehtoisille toimitetaan sitten toinen lääkityslaatikko, jossa on tarpeeksi natriumfenyylibutyraattia, joka riittää heille tutkimuksen loppuun asti. Arvioiden mukaan opiskelupäivä 17 kestää jopa 1 tunnin. Pyydämme myös leukopeniatestin.

TUTKIMUSPÄIVÄ 28 Tämä on tutkimuksen viimeinen päivä, jälleen vapaaehtoisten tulee osallistua yön paaston jälkeen (paitsi vesi). Täysin pätevä lääkäri ottaa lihaskoepalat. Biopsiat ovat steriilejä toimenpiteitä, joissa käytetään paikallispuudutusta. Tämän jälkeen teemme suun glukoositoleranssitestin (OGTT), jossa vapaaehtoisille annetaan 75g sokeripitoista juomaa. Pienet verinäytteet otetaan ennen juomista ja 15 minuutin välein (2 tunnin ajan) kanyylistä, joka laitetaan lämminlaatikkoon. Lisäksi mitataan myös verenpaine, paino ja pituus. Lisäksi vaaditaan fruktosamiinitesti ennen tutkimusta ja sen jälkeen.