循環分岐鎖アミノ酸に対するフェニル酪酸ナトリウムの影響

人体には合計 20 のタンパク質構成アミノ酸が存在します1。 その化学構造のために、イソロイシン、ロイシン、バリンの 3 つのアミノ酸は分岐鎖アミノ酸 (BCAA) と呼ばれます。 人間は、肉、卵、牛乳などのタンパク質を含む食品から BCAA を消費します 2,3。 しかし、最近の研究では、BCAA の血漿レベルの上昇と 2 型糖尿病 (T2D)、インスリン抵抗性 (IR)、および肥満との関連性が明らかになりました 4-6。 BCAA の血中濃度の上昇は、肥満、インスリン抵抗性、および 2 型糖尿病のバイオマーカーおよび予後因子と考えられている 7-9。 まとめると、これらのデータは、BCAA レベルを下げることによって BCAA の調節不全を標的とすることが、重要な治療的価値を提供できることを示唆しています。 絶食時の BCAA 循環循環濃度を下げるために、さまざまな方法を実施できます。当科で成功裏に実施された方法の 1 つは、食事管理による 6 人の健康なボランティア参加者の BCAA の制限です。 健康な人の食事で BCAA を制限することにより、わずか 7 日間で空腹時の循環 BCAA を 50% 削減することに成功しました。 しかし、食事療法の構築は非常に時間がかかり、面倒であり、より長い研究はコンプライアンスの問題に悩まされる. これにより、フェニル酪酸ナトリウム (NaPB) を使用して BCAA レベルを下げるという別の方法を試すことになりました。 NaPB は、尿素サイクル障害 (UCD) の患者を治療するために一般的に使用される薬です。 しかし、この薬の二次的な効果は、ボランティアの循環BCAAレベルを低下させることであるようです. Lindsey Burrage et al 2014は、NaPB10を受けていない被験者と比較して、NaPBを受けたボランティアの循環BCAAが有意に低いことを報告しました. メカニズムは完全には理解されていませんが、NaPB が血液中のグルタミンの枯渇を引き起こし、BCAA の異化作用を活性化し、循環血漿 BCAA の減少を引き起こす可能性があることが示唆されています 11。 NaPB を使用して、糖尿病前症および肥満の参加者の BCAA を低下させることが私たちの目的です。

スクリーニング訪問ボランティアは同意書に署名します 心臓を監視するための心電図、血圧チェック、身長と体重の測定、病歴チェックを含む健康評価 グルコース、HbA1c、肝臓などの健康パラメータを測定するための空腹時血液サンプル腎機能、脂質プロファイル、甲状腺機能、全血球計算。

選考の詳細と結果（1週間以内）が届き次第、適否をご連絡いたします。 あなたが適切である場合、私たちは（あなたと研究チームが一緒に）プログラムを開始する日付を決定します.

食事日記の完成を指導します。 STUDY DAY 0 この日は、一晩絶食（水を除く）した後、ボランティアに参加してもらいます。 少量の血液サンプルを採取します（空腹時サンプル）。

血液サンプルの後、参加者は重水素酸化物 (D2O) と呼ばれる「重水」飲​​料を受け取ります。 これは通常の水とほぼ同じですが、小さくて無害な化学変化により、体がどれだけの新しい筋肉を作っているかを計算することができます. 与えられる D2O の量は、体重に基づいて計算されます。 参加者は、D2O を受ける前後に唾液サンプルを提供します。 彼らは家に帰る前に、毎日少量の D2O を補充し、最初の 1 週間は毎日の補充を行ってから 3 時間後に唾液を採取し、その後は週 2 回、唾液サンプルを冷蔵庫/冷凍庫に保管するように求められます。

STUDY DAY 7 2 日目の研究に戻る際、参加者は過去 7 日間の唾液サンプルも持参します。 この日も、一晩断食（水を除く）した後、ボランティアが参加します。 ベースライン/介入前の対策として使用するために、筋生検 (絶食サンプル) を実行します。 十分な資格を持つ開業医が筋生検を行います。 生検は無菌処置で、局所麻酔薬を使用します。

筋肉生検 筋肉生検は太ももから採取されます。 生検の前に、その領域を洗浄し、局所麻酔薬で麻酔をかけます。 幅1cm、深さ2～3cmの皮膚を切開します。 筋肉生検 (エンドウ豆のサイズよりも小さい) は、適切なサンプリングを確保するために取られる 3-5 の小片で、コンコトーム鉗子 (本質的に鋭いピンセット) を使用して太ももから削除されます。 切開部は縫合され、防水性の接着剤で覆われます。 筋生検は通常、忍容性が高く、ほとんど痛みがなく (挿入は感じられますが)、合併症の発生率は非常に低いです。

生検のアフターケア 生検の最後に、傷の手当て方法に関するアドバイスと情報を受け取り、情報リーフレットを受け取ります。 各筋生検の 5 ～ 7 日後に抜糸し、傷をチェックします。

上記に加えて、ボランティアは、健康と代謝状態のさまざまな側面を評価するために、一連の最小限で非侵襲的なテストも受けます。

1. 経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を実施することで、体がどれだけ糖分を処理できるかを測定します。 これは通常、糖尿病の診断、または糖尿病の将来のリスクの層別化に使用されます。 このテストでは、75g の砂糖入り飲料が与えられます。 少量の血液サンプルは、飲み物の前と 15 分ごと (2 時間) に、手の静脈に配置されたカニューレ (細いプラスチック製の線) から採取され、温かい箱に入れられます。
2. お昼は軽食をご用意いたします。 昼食後、酪酸フェニルの最初の経口投与が行われます。
3. ボランティアは、昼食後にフェニルブチレートの初回投与を受けます。 ボランティアは、毎日 5 グラムのフェニル酪酸ナトリウムを受け取ります。 フェニル酪酸ナトリウム 5 g/m2/日を 3 回に分けて、毎食と一緒に服用します。
4. 参加者は、フェニル酪酸ナトリウムを1週間持続させます。 STUDY DAY 10 この日は、一晩絶食（水を除く）した後に参加してください。 少量の血液サンプルを採取します（空腹時サンプル）。 さらに、血圧、体重、身長が記録されます。 ボランティアは心電図も持っています。 11 日目の研究が完了するまでに最大 1 時間かかることが予想されます。

STUDY DAY 17 この日は、一晩断食（水を除く）した後に参加してください。 少量の血液サンプル (空腹時サンプル) と唾液サンプルを採取し、介入の中間点として使用します。 さらに、血圧、体重、身長が記録されます。 ボランティアには、研究の最後まで持続するのに十分なフェニル酪酸ナトリウムが入った別の投薬オーガナイザーボックスが提供されます。 17 日目の研究が完了するまでに最大 1 時間かかることが予想されます。 白血球減少症の検査もお願いします。

研究 28 日目 これは研究の最終日です。ボランティアは、一晩断食した後に参加する必要があります (水を除く)。 十分な資格を持つ開業医が筋生検を行います。 生検は無菌処置で、局所麻酔薬を使用します。 これに続いて、経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を実施し、ボランティアには75gの砂糖入り飲料が与えられます. 少量の血液サンプルは、飲み物の前と 15 分ごと (2 時間) にカニューレから採取され、保温箱に入れられます。さらに、血圧、体重、身長も記録されます。 さらに、フルクトサミン検査も研究の前後に要求されます。