Los efectos del fenilbutirato de sodio en los aminoácidos de cadena ramificada circulantes

Un total de veinte aminoácidos proteinogénicos están presentes en el cuerpo humano1. Debido a su estructura química, tres de los aminoácidos, isoleucina, leucina y valina, se denominan aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Los seres humanos consumen BCAA a través de alimentos que contienen proteínas como la carne, los huevos y la leche2,3. Sin embargo, estudios recientes han revelado vínculos entre los niveles plasmáticos elevados de BCAA y la diabetes tipo 2 (T2D), la resistencia a la insulina (RI) y la obesidad4-6. Tal es la fuerza de estos vínculos que las concentraciones sanguíneas elevadas de BCAA se consideran biomarcadores y factores pronósticos de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 27-9. En conjunto, estos datos sugieren que abordar la desregulación de los BCAA mediante la reducción de los niveles de BCAA podría ofrecer un valor terapéutico importante. Se pueden implementar varios métodos para reducir las concentraciones circulantes de BCAA en ayunas. Un método que nuestro departamento ha implementado con éxito incluye la restricción de BCAA en 6 participantes voluntarios sanos a través del control de la dieta. Al restringir los BCAA en las dietas de personas sanas, logramos reducir los BCAA circulantes en ayunas en un 50 % en solo siete días. Sin embargo, la construcción de la dieta requería mucho tiempo, era tediosa y los estudios más largos estarían plagados de problemas de cumplimiento. Esto nos ha llevado a probar un método alternativo, que consiste en reducir los niveles de BCAA utilizando fenilbutirato de sodio (NaPB). NaPB es un medicamento de uso común para tratar pacientes con trastornos del ciclo de la urea (UCD). Sin embargo, parece que un efecto secundario del fármaco es reducir los niveles de BCAA circulantes en los voluntarios. Lindsey Burrage et al 2014, informaron BCAA circulantes significativamente más bajos en voluntarios que recibieron NaPB en comparación con sujetos que no recibieron NaPB10. Aunque los mecanismos no se entienden completamente, se ha sugerido que el NaPB provoca el agotamiento de la glutamina en la sangre, lo que puede activar el catabolismo de los BCAA y, por lo tanto, provocar una reducción de los BCAA en plasma circulante11. Nuestro objetivo es utilizar NaPB para reducir los BCAA en participantes prediabéticos y obesos.

Visita de detección Los voluntarios firmarán un formulario de consentimiento Una evaluación de salud, incluido un ECG para controlar su corazón, un control de presión arterial, medición de altura y peso y un control de historial médico Una muestra de sangre en ayunas para medir parámetros de salud, incluidos glucosa, HbA1c, hígado y función renal, perfiles de lípidos, función tiroidea y hemograma completo.

Una vez que recibamos los detalles y los resultados (dentro de 1 semana) de su sesión de evaluación, nos pondremos en contacto con usted con respecto a su idoneidad. Si eres apto, nosotros (tú y el equipo de investigación juntos) decidiremos las fechas de inicio del programa.

Instruirle en la realización de un diario de alimentos. DÍA DE ESTUDIO 0 Para este día, pediremos voluntarios para asistir después de un ayuno nocturno (excepto agua). Tomaremos pequeñas muestras de su sangre (muestra en ayunas).

Después de las muestras de sangre, los participantes recibirán una bebida de "agua pesada" llamada óxido de deuterio (D2O). Esto es casi lo mismo que el agua normal, pero un cambio químico pequeño e inofensivo nos permite calcular cuánto músculo nuevo está produciendo tu cuerpo. La cantidad de D2O que le administren se calculará en función de su peso corporal. Los participantes proporcionarán muestras de saliva antes y después de recibir D2O. Antes de irse a casa, recibirán pequeñas recargas diarias de D2O y se les pedirá que recolecten su saliva 3 horas después de tomar sus recargas diarias durante la primera semana, y dos veces por semana a partir de entonces, y que mantengan las muestras de saliva en un refrigerador/congelador.

DÍA 7 DE ESTUDIO Al regresar para el segundo día de estudio, los participantes también traerán muestras de saliva de los últimos 7 días. Para este día, nuevamente los voluntarios deben asistir después de un ayuno nocturno (excepto agua). Realizaremos una biopsia muscular (muestra en ayunas) para usar como medidas de referencia/preintervención. Un médico totalmente calificado tomará biopsias musculares. Las biopsias son procedimientos estériles, con anestesia local.

Biopsias musculares Se tomarán biopsias musculares del muslo. Antes de la biopsia, se limpiará el área y se anestesiará con anestesia local, después de lo cual se colocará una pequeña (aprox. 1 cm de ancho, 2-3 cm de profundidad) se hará una incisión a través de la piel. La biopsia del músculo (más pequeña que el tamaño de un guisante) se extraerá del muslo con unas pinzas de conchotomo (esencialmente, un par de pinzas afiladas), y se tomarán de 3 a 5 piezas pequeñas para garantizar una muestra adecuada. Luego, la incisión se cerrará con puntos y se cubrirá con un vendaje adhesivo impermeable. Las biopsias musculares generalmente se toleran bien, en gran medida son indoloras (aunque se siente la inserción) y la tasa de complicaciones es muy baja.

Cuidados posteriores a la biopsia Al final de la biopsia, recibirá consejos e información sobre cómo cuidar la herida y se le entregará un folleto informativo. De cinco a siete días después de cada biopsia muscular, se retirarán los puntos y se revisarán las heridas.

Además de lo anterior, los voluntarios también se someterán a una serie de pruebas mínimas y no invasivas para evaluar diferentes aspectos de su salud y estado metabólico:

1. Mediremos qué tan bien el cuerpo es capaz de procesar el azúcar realizando la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). Esto generalmente se usa para diagnosticar diabetes o estratificar el riesgo futuro de diabetes. Para esta prueba, se le administrarán 75 g de una bebida azucarada. Se tomarán pequeñas muestras de sangre antes de la bebida y cada 15 minutos (durante 2 horas) de una cánula (línea delgada de plástico) ubicada en una vena de la mano, que se colocará en una caja tibia.
2. Se proporcionará un almuerzo ligero al mediodía. Después del almuerzo se le dará la primera dosis oral de butirato de fenilo.
3. Los voluntarios recibirán la primera dosis de fenilbutirato después del almuerzo. Los voluntarios recibirán 5 gramos de fenilbutirato de sodio todos los días. 5 g/m2/día de fenilbutirato de sodio se dividirán en tres y se tomarán con cada comida.
4. Los participantes recibirán fenilbutirato de sodio durante una semana. DÍA DE ESTUDIO 10 Para este día, le pediremos que asista después de un ayuno nocturno (excepto agua). Tomaremos pequeñas muestras de su sangre (muestra en ayunas). Además, se registrará la presión arterial, el peso y la altura. Los voluntarios también tendrán un ECG. Se anticipa que el día 11 de estudio tardará hasta 1 hora en completarse.

DÍA DE ESTUDIO 17 Para este día, le pediremos que asista después de un ayuno nocturno (excepto agua). Tomaremos pequeñas muestras de su sangre (muestra en ayunas) y una muestra de saliva para usar como nuestras medidas intermedias de intervención. Además, se registrará la presión arterial, el peso y la altura. Luego, a los voluntarios se les proporcionará otra caja organizadora de medicamentos con suficiente fenilbutirato de sodio para que les dure hasta el final del estudio. Se anticipa que el día de estudio 17 tardará hasta 1 hora en completarse. También solicitaremos una prueba de Leucopenia.

DÍA 28 DE ESTUDIO Este es el último día del estudio, nuevamente los voluntarios deben asistir después de un ayuno nocturno (excepto agua). Un médico totalmente calificado tomará biopsias musculares. Las biopsias son procedimientos estériles, con anestesia local. Posteriormente, realizaremos la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), a los voluntarios se les administrarán 75 g de una bebida azucarada. Se tomarán pequeñas muestras de sangre antes de la bebida y cada 15 minutos (durante 2 horas) de una cánula que se colocará en una caja caliente. Además, también se registrará la presión arterial, el peso y la altura. Además también se solicitará una prueba de Fructosamina pre y post estudio.