De effecten van natriumfenylbutyraat op circulerende aminozuren met vertakte keten

In het menselijk lichaam zijn in totaal twintig proteïnogene aminozuren aanwezig1. Vanwege hun chemische structuur worden drie van de aminozuren - isoleucine, leucine en valine - vertakte ketenaminozuren (BCAA's) genoemd. Mensen consumeren BCAA's via eiwithoudend voedsel zoals vlees, eieren en melk2,3. Recente onderzoeken hebben echter verbanden aangetoond tussen verhoogde plasmaspiegels van BCAA's en diabetes type 2 (T2D), insulineresistentie (IR) en obesitas4-6. Deze koppelingen zijn zo sterk dat een verhoogde bloedconcentratie van BCAA's wordt beschouwd als biomarkers en prognostische factoren voor obesitas, insulineresistentie en diabetes type 27-9. Gezamenlijk suggereren deze gegevens dat het aanpakken van ontregeling van BCAA's door het verlagen van BCAA-niveaus belangrijke therapeutische waarde zou kunnen hebben. Er kunnen verschillende methoden worden toegepast om circulerende nuchtere BCAA-concentraties te verminderen. Eén methode die onze afdeling met succes heeft geïmplementeerd, omvat de beperking van BCAA's bij 6 gezonde vrijwillige deelnemers door middel van dieetcontrole. Door BCAA's in de voeding van gezonde individuen te beperken, hebben we met succes de nuchter circulerende BCAA's met 50% verminderd in slechts zeven dagen. De samenstelling van het dieet was echter erg tijdrovend, vervelend en langere studies zouden worden geplaagd door nalevingsproblemen. Dit heeft ertoe geleid dat we een alternatieve methode hebben geprobeerd, namelijk het verlagen van de BCAA-waarden met natriumfenylbutyraat (NaPB). NaPB is een veelgebruikt medicijn om patiënten met ureumcyclusstoornissen (UCD) te behandelen. Het lijkt er echter op dat een secundair effect van het medicijn het verlagen van de circulerende BCAA-spiegels bij vrijwilligers is. Lindsey Burrage et al 2014 rapporteerden significant lagere circulerende BCAA's bij vrijwilligers die NaPB kregen in vergelijking met proefpersonen die geen NaPB10 kregen. Hoewel de mechanismen niet volledig worden begrepen, is gesuggereerd dat NaPB depletie van glutamine in het bloed veroorzaakt, wat BCAA-katabolisme kan activeren en zo een vermindering van circulerende BCAA's in plasma kan veroorzaken11. Het is ons doel om NaPB te gebruiken om BCAA's te verlagen bij prediabetische en zwaarlijvige deelnemers.

Screeningsbezoek Vrijwilligers ondertekenen een toestemmingsformulier, Een gezondheidsbeoordeling, inclusief een ECG om uw hart te controleren, een bloeddrukcontrole, lengte- en gewichtsmeting en een controle van de medische geschiedenis Een nuchter bloedmonster om gezondheidsparameters te meten, waaronder glucose, HbA1c, lever en nierfunctie, lipidenprofielen, schildklierfunctie en volledig bloedbeeld.

Zodra we de details en resultaten (binnen 1 week) van uw screeningsessie hebben ontvangen, nemen we contact met u op over uw geschiktheid. Als je geschikt bent, bepalen wij (jij en het onderzoeksteam samen) de startdata van het programma.

Instrueer je bij het invullen van een voedingsdagboek. STUDIEDAG 0 Voor deze dag zullen we vrijwilligers vragen om aanwezig te zijn na een nacht vasten (behalve water). We nemen kleine bloedmonsters van uw bloed af (nuchter bloed).

Na de bloedafnames krijgen de deelnemers een 'zwaar water' drankje genaamd Deuterium Oxide (D2O). Dit is bijna hetzelfde als normaal water, maar een kleine en onschadelijke chemische verandering stelt ons in staat om te berekenen hoeveel nieuwe spieren uw lichaam aanmaakt. De hoeveelheid D2O die u krijgt, wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht. Deelnemers zullen speekselmonsters verstrekken voor en na ontvangst van D2O. Voordat ze naar huis gaan, krijgen ze kleine dagelijkse aanvullingen van D2O en wordt gevraagd om uw speeksel 3 uur na het nemen van uw dagelijkse aanvullingen voor de eerste week op te vangen, en daarna twee keer per week en de speekselmonsters in een koelkast/vriezer te bewaren.

STUDIEDAG 7 Bij terugkomst voor de tweede studiedag nemen de deelnemers ook speekselmonsters mee van de afgelopen 7 dagen. Voor deze dag zijn er weer vrijwilligers aanwezig na een nacht vasten (behalve water). We zullen een spierbiopsie uitvoeren (nuchter monster) om te gebruiken als onze basislijn/pre-interventiemaatregelen. Een volledig gekwalificeerde arts zal spierbiopten nemen. Biopsieën zijn steriele procedures, met plaatselijke verdoving.

Spierbiopten Er worden spierbiopten uit de dij genomen. Voorafgaand aan de biopsie wordt het gebied gereinigd en onder plaatselijke verdoving verdoofd, waarna een kleine (ca. 1 cm breed, 2-3 cm diep) wordt er een incisie gemaakt door de huid. De spierbiopsie (kleiner dan de grootte van een erwt) wordt vervolgens uit de dij verwijderd met behulp van een conchotome pincet (in wezen een scherp pincet), waarbij 3-5 kleine stukjes worden genomen om een ​​adequate bemonstering te garanderen. De incisie wordt dan dichtgenaaid en bedekt met een waterdicht klevend verband. Spierbiopten worden meestal goed verdragen, zijn grotendeels pijnloos (hoewel de insertie voelbaar is) en het aantal complicaties is erg laag.

Biopsie Nazorg Aan het einde van de biopsie krijgt u advies en informatie over de verzorging van de wond en krijgt u een informatiefolder mee. Vijf tot zeven dagen na elke spierbiopsie worden de hechtingen verwijderd en worden de wonden gecontroleerd.

Naast het bovenstaande zullen vrijwilligers ook een reeks minimale en niet-invasieve tests ondergaan om verschillende aspecten van uw gezondheid en metabole status te beoordelen:

1. Met de Orale Glucose Tolerantie Test (OGTT) gaan we meten hoe goed het lichaam in staat is om suiker te verwerken. Dit wordt meestal gebruikt om diabetes te diagnosticeren of om het toekomstige risico op diabetes te stratificeren. Voor deze test krijgt u 75 g van een suikerhoudende drank. Voorafgaand aan het drinken en elke 15 minuten (gedurende 2 uur) worden er kleine bloedmonsters genomen uit een canule (dun plastic lijntje) in een ader in uw hand, die in een warme doos wordt geplaatst.
2. Tussen de middag is er een lichte lunch. Na de lunch wordt de eerste orale dosis fenylbutyraat gegeven.
3. Vrijwilligers krijgen na de lunch de eerste dosis fenylbutyraat. Vrijwilligers krijgen elke dag 5 gram natriumfenylbutyraat. 5 g/m2/dag natriumfenylbutyraat wordt in drieën gedeeld en bij elke maaltijd ingenomen.
4. Deelnemers krijgen natriumfenylbutyraat voor een week. STUDIEDAG 10 Voor deze dag vragen we je om aanwezig te zijn na een nacht vasten (behalve water). We nemen kleine bloedmonsters van uw bloed af (nuchter bloed). Daarnaast worden bloeddruk, gewicht en lengte geregistreerd. Vrijwilligers krijgen ook een ECG. Studiedag 11 zal naar verwachting maximaal 1 uur in beslag nemen.

STUDIEDAG 17 Voor deze dag vragen we je om aanwezig te zijn na een nacht vasten (behalve water). We nemen kleine monsters van uw bloed (nuchter monster) en een speekselmonster om te gebruiken als onze tussentijdse interventiemaatregelen. Daarnaast worden bloeddruk, gewicht en lengte geregistreerd. Vrijwilligers krijgen dan een andere medicatie-organizerbox met voldoende natriumfenylbutyraat om tot het einde van het onderzoek mee te gaan. Studiedag 17 zal naar verwachting maximaal 1 uur in beslag nemen. Ook zullen wij een test voor Leukopenie aanvragen.

STUDIEDAG 28 Dit is de laatste dag van de studie, opnieuw zullen vrijwilligers aanwezig zijn na een nacht vasten (behalve water). Een volledig gekwalificeerde arts zal spierbiopten nemen. Biopsieën zijn steriele procedures, met plaatselijke verdoving. Hierna voeren we de orale glucosetolerantietest (OGTT) uit, vrijwilligers krijgen 75 g van een suikerhoudende drank. Voorafgaand aan de borrel en elke 15 minuten (gedurende 2 uur) worden er kleine bloedmonsters afgenomen uit een canule die in een warme box wordt geplaatst. Daarnaast worden ook bloeddruk, gewicht en lengte geregistreerd. Daarnaast zal voor en na de studie ook een Fructosamine test worden aangevraagd.