Les effets du phénylbutyrate de sodium sur les acides aminés à chaîne ramifiée circulants

Au total, vingt acides aminés protéinogènes sont présents dans le corps humain1. En raison de leur structure chimique, trois des acides aminés - l'isoleucine, la leucine et la valine, sont appelés acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Les humains consomment des BCAA par le biais d'aliments contenant des protéines tels que la viande, les œufs et le lait2,3. Cependant, des études récentes ont révélé des liens entre des taux plasmatiques élevés de BCAA et le diabète de type 2 (DT2), la résistance à l'insuline (IR) et l'obésité4-6. La force de ces liens est telle qu'une concentration sanguine élevée de BCAA est considérée comme un biomarqueur et un facteur pronostique de l'obésité, de la résistance à l'insuline et du diabète de type 27-9. Ensemble, ces données suggèrent que cibler la dérégulation des BCAA en réduisant les niveaux de BCAA pourrait offrir une valeur thérapeutique importante. Diverses méthodes peuvent être mises en œuvre afin de réduire les concentrations circulantes de BCAA à jeun. Une méthode que notre département a mise en œuvre avec succès comprend la restriction des BCAA chez 6 participants volontaires en bonne santé par le biais d'un contrôle de l'alimentation. En limitant les BCAA dans l'alimentation des personnes en bonne santé, nous avons réussi à réduire de 50 % les BCAA circulant à jeun en seulement sept jours. Cependant, la construction du régime alimentaire prenait beaucoup de temps, était fastidieuse et des études plus longues seraient en proie à des problèmes de conformité. Cela nous a conduit à essayer une méthode alternative, qui consiste à réduire les niveaux de BCAA en utilisant du phénylbutyrate de sodium (NaPB). Le NaPB est un médicament couramment utilisé pour traiter les patients atteints de troubles du cycle de l'urée (UCD). Cependant, il semble qu'un effet secondaire du médicament soit de réduire les niveaux de BCAA circulants chez les volontaires. Lindsey Burrage et al 2014, ont rapporté des BCAA circulants significativement plus faibles chez les volontaires recevant du NaPB par rapport aux sujets ne recevant pas de NaPB10. Bien que les mécanismes ne soient pas entièrement compris, il a été suggéré que le NaPB provoque une déplétion de la glutamine dans le sang, ce qui peut activer le catabolisme des BCAA et ainsi entraîner une réduction des BCAA plasmatiques circulants11. Notre objectif est d'utiliser le NaPB pour réduire les BCAA chez les participants prédiabétiques et obèses.

Les bénévoles de la visite de dépistage signeront un formulaire de consentement, Une évaluation de la santé, y compris un ECG pour surveiller votre cœur, une vérification de la tension artérielle, une mesure de la taille et du poids et une vérification des antécédents médicaux Un échantillon de sang à jeun pour mesurer les paramètres de santé, y compris le glucose, l'HbA1c, le foie et la fonction rénale, les profils lipidiques, la fonction thyroïdienne et la formule sanguine complète.

Une fois que nous aurons reçu les détails et les résultats (dans un délai d'une semaine) de votre séance de dépistage, nous vous contacterons concernant votre aptitude. Si vous êtes apte, nous (vous et l'équipe de recherche ensemble) déciderons des dates de début du programme.

Vous instruire dans l'achèvement d'un journal alimentaire. JOURNÉE D'ÉTUDE 0 Pour cette journée, nous demanderons aux volontaires de venir après une nuit de jeûne (hors eau). Nous prélèverons de petits échantillons de votre sang (échantillon à jeun).

Après les prélèvements sanguins, les participants recevront une boisson "à base d'eau lourde" appelée oxyde de deutérium (D2O). C'est presque la même chose que de l'eau normale, mais un petit changement chimique inoffensif nous permet de calculer la quantité de nouveau muscle que votre corps fabrique. La quantité de D2O qui vous sera administrée sera calculée en fonction de votre poids corporel. Les participants fourniront des échantillons de salive avant et après avoir reçu du D2O. Avant de rentrer chez eux, ils recevront de petites recharges quotidiennes de D2O et on leur demandera de collecter votre salive 3 heures après avoir pris vos recharges quotidiennes pendant la première semaine, et deux fois par semaine par la suite et de conserver les échantillons de salive dans un réfrigérateur/congélateur.

JOURNÉE D'ÉTUDE 7 Au retour pour la deuxième journée d'étude, les participants apporteront également avec eux des échantillons de salive des 7 derniers jours. Pour cette journée, encore une fois les bénévoles sont présents après une nuit de jeûne (hors eau). Nous effectuerons une biopsie musculaire (échantillon à jeun) à utiliser comme mesures de base/pré-intervention. Un médecin pleinement qualifié effectuera des biopsies musculaires. Les biopsies sont des procédures stériles, avec anesthésie locale.

Biopsies musculaires Des biopsies musculaires seront prélevées sur la cuisse. Avant la biopsie, la zone sera nettoyée et anesthésiée avec un anesthésique local, après quoi une petite (env. 1 cm de large, 2-3 cm de profondeur) une incision sera pratiquée à travers la peau. La biopsie musculaire (plus petite que la taille d'un pois) sera ensuite retirée de la cuisse à l'aide d'une pince conchotome (essentiellement une pince à épiler pointue), avec 3 à 5 petits morceaux prélevés pour assurer un échantillonnage adéquat. L'incision sera ensuite cousue et recouverte d'un pansement adhésif imperméable. Les biopsies musculaires sont généralement bien tolérées, largement indolores (bien que l'insertion se fasse sentir) et le taux de complications est très faible.

Suivi de la biopsie À la fin de la biopsie, vous recevrez des conseils et des informations sur la façon de prendre soin de la plaie et vous recevrez une notice d'information. Cinq à sept jours après chaque biopsie musculaire, les points de suture seront retirés et les plaies seront vérifiées.

En plus de ce qui précède, les volontaires auront également une série de tests minimaux et non invasifs pour évaluer différents aspects de votre santé et de votre état métabolique :

1. Nous mesurerons dans quelle mesure le corps est capable de traiter le sucre en effectuant le test oral de tolérance au glucose (OGTT). Ceci est généralement utilisé pour diagnostiquer le diabète ou stratifier le risque futur de diabète. Pour ce test, vous recevrez 75g d'une boisson sucrée. De petits échantillons de sang seront prélevés avant la boisson et toutes les 15 minutes (pendant 2 heures) à partir d'une canule (fine ligne en plastique) située dans une veine de votre main, qui sera placée dans une boîte chaude.
2. Un déjeuner léger sera servi à midi. Après le déjeuner, la première dose orale de butyrate de phényle sera administrée.
3. Les volontaires recevront la première dose de Phenylbutyrate après le déjeuner. Les volontaires recevront 5 grammes de phénylbutyrate de sodium chaque jour. 5 g/m2/jour de phénylbutyrate de sodium seront divisés en trois et pris à chaque repas.
4. Les participants recevront du phénylbutyrate de sodium pour une durée d'une semaine. JOURNEE D'ETUDE 10 Pour cette journée, nous vous demanderons d'y assister après une nuit de jeûne (hors eau). Nous prélèverons de petits échantillons de votre sang (échantillon à jeun). De plus, la tension artérielle, le poids et la taille seront enregistrés. Les volontaires auront également un ECG. Il est prévu que la journée d'étude 11 prendra jusqu'à 1 heure.

JOURNÉE D'ÉTUDE 17 Pour cette journée, nous vous demanderons d'y assister après une nuit de jeûne (hors eau). Nous prélèverons de petits échantillons de votre sang (échantillon à jeun) et un échantillon de salive à utiliser comme mesures d'intervention à mi-parcours. De plus, la tension artérielle, le poids et la taille seront enregistrés. Les volontaires recevront ensuite une autre boîte de rangement de médicaments contenant suffisamment de phénylbutyrate de sodium pour durer jusqu'à la fin de l'étude. Il est prévu que la journée d'étude 17 prendra jusqu'à 1 heure. Nous demanderons également un test de leucopénie.

JOURNÉE D'ÉTUDE 28 C'est le dernier jour de l'étude, encore une fois les volontaires doivent y assister après une nuit de jeûne (hors eau). Un médecin pleinement qualifié effectuera des biopsies musculaires. Les biopsies sont des procédures stériles, avec anesthésie locale. Suite à cela, nous effectuerons le test oral de tolérance au glucose (OGTT), les volontaires recevront 75g d'une boisson sucrée. De petits échantillons de sang seront prélevés avant la boisson et toutes les 15 minutes (pendant 2 heures) à partir d'une canule qui sera placée dans une boîte chauffante. De plus, la pression artérielle, le poids et la taille seront également enregistrés. De plus un test Fructosamine sera également demandé avant et après étude.