A nátrium-fenil-butirát hatása a keringő elágazó láncú aminosavakra

Összesen húsz proteinogén aminosav van jelen az emberi szervezetben1. Kémiai szerkezetüknek köszönhetően az aminosavak közül hármat – izoleucint, leucint és valint – elágazó láncú aminosavaknak (BCAA) neveznek. Az emberek a BCAA-kat olyan fehérjetartalmú élelmiszereken keresztül fogyasztják, mint a hús, a tojás és a tej2,3. A legújabb tanulmányok azonban összefüggést mutattak ki a BCAA-k emelkedett plazmaszintje és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D), az inzulinrezisztencia (IR) és az elhízás között4-6. Ezeknek a kapcsolatoknak az az erőssége, hogy a BCAA-k emelkedett vérkoncentrációját biomarkernek és prognosztikai tényezőnek tekintik az elhízás, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség esetében7-9. Ezek az adatok összességében azt sugallják, hogy a BCAA-k szabályozási zavarának megcélzása a BCAA-szint csökkentésével fontos terápiás értéket kínálhat. Különféle módszerek alkalmazhatók a keringő éhgyomri BCAA-koncentráció csökkentésére. Az egyik módszer, amelyet osztályunk sikeresen bevezetett, a BCAA korlátozása 6 egészséges önkéntes résztvevőnél étrend-szabályozással. A BCAA korlátozásával az egészséges egyének étrendjében, mindössze hét nap alatt 50%-kal csökkentettük az éhomi keringő BCAA mennyiségét. A diéta felépítése azonban nagyon időigényes, fárasztó volt, és a hosszabb tanulmányok megfelelési problémákkal járnának. Ez arra késztetett bennünket, hogy kipróbáljunk egy alternatív módszert, vagyis a BCAA szintjét nátrium-fenil-butiráttal (NaPB) csökkentsük. A NaPB egy gyakran használt gyógyszer a karbamidciklus-zavarban (UCD) szenvedő betegek kezelésére. Úgy tűnik azonban, hogy a gyógyszer másodlagos hatása a keringő BCAA-szint csökkentése önkéntesekben. Lindsey Burrage és munkatársai 2014-ben szignifikánsan alacsonyabb keringési BCAA-szintről számoltak be a NaPB-t kapó önkénteseknél, mint a NaPB10-et nem kapó alanyoknál. Bár a mechanizmusok nem teljesen tisztázottak, azt feltételezték, hogy a NaPB a glutamin kiürülését okozza a vérben, ami aktiválhatja a BCAA katabolizmust, és ezáltal csökkentheti a keringő plazma BCAA-k számát11. Célunk, hogy a NaPB-t a BCAA csökkentésére használjuk prediabetikus és elhízott betegekben.

A szűrővizsgálati látogatás önkéntesei beleegyező nyilatkozatot írnak alá, egy állapotfelmérést, amely magában foglalja a szív monitorozására szolgáló EKG-t, vérnyomás-ellenőrzést, magasság- és súlymérést, valamint anamnézis-ellenőrzést. Egy éhgyomorra vett vérmintát az egészségügyi paraméterek, köztük a glükóz, HbA1c, máj mérésére. és veseműködés, lipidprofilok, pajzsmirigyműködés és teljes vérkép.

Amint megkaptuk a szűrővizsgálat részleteit és eredményeit (1 héten belül), felvesszük Önnel a kapcsolatot az alkalmasságával kapcsolatban. Ha alkalmas vagy, mi (Ön és a kutatócsoport együtt) döntünk a program indulásának időpontjáról.

Tájékoztatást az étkezési napló kitöltésében. 0. TANULMÁNYI NAP Ezen a napon megkérjük az önkénteseket, hogy vegyenek részt egy éjszakai böjt után (kivéve a vizet). Kis vérmintákat veszünk (éhgyomri minta).

A vérminták után a résztvevők egy „nehézvizes” italt kapnak, amelyet deutérium-oxidnak (D2O) neveznek. Ez majdnem ugyanaz, mint a normál víz, de egy kicsi és ártalmatlan kémiai változás lehetővé teszi számunkra, hogy kiszámoljuk, mennyi új izomot termel a szervezeted. A kapott D2O mennyiségét a testsúlya alapján számítják ki. A résztvevők nyálmintákat adnak a D2O beadása előtt és után. Mielőtt hazamennének, napi kis mennyiségű D2O-t kapnak, és felkérik őket, hogy gyűjtsék össze a nyálát az első héten a napi feltöltés után 3 órával, majd ezt követően hetente kétszer, és tartsák a nyálmintákat hűtőszekrényben/fagyasztóban.

7. TANULMÁNYI NAP A második vizsgálati napra visszatérve a résztvevők nyálmintákat is visznek magukkal az elmúlt 7 napból. Ezen a napon ismét önkénteseknek kell részt venniük egy éjszakai böjt után (a víz kivételével). Izombiopsziát (éhgyomri mintát) fogunk végezni, amelyet kiindulási/beavatkozás előtti intézkedésként használunk. Teljesen képzett orvos fog izombiopsziát venni. A biopszia steril eljárás, helyi érzéstelenítéssel.

Izombiopszia Az izombiopsziát a combból veszik. A biopszia előtt a területet megtisztítják és helyi érzéstelenítéssel érzéstelenítik, majd egy kis (kb. 1 cm széles, 2-3 cm mély) metszés történik a bőrön keresztül. Az izombiopsziát (a borsó méreténél kisebb) ezután konchotóm csipesszel (lényegében egy éles csipesszel) eltávolítják a combból, és 3-5 kis darabot vesznek a megfelelő mintavétel biztosítása érdekében. A bemetszést ezután összevarrjuk, és vízálló öntapadó kötéssel fedjük le. Az izombiopsziák általában jól tolerálhatók, nagyrészt fájdalommentesek (bár a behelyezés érezhető), és a szövődmények aránya nagyon alacsony.

Biopsziás utókezelés A biopszia végén tanácsot és tájékoztatást kap a seb gondozásával kapcsolatban, valamint egy tájékoztatót. Öt-hét nappal minden izombiopszia után eltávolítják a varratokat, és megvizsgálják a sebeket.

A fentieken kívül az önkéntesek egy sor minimális és nem invazív tesztet is végeznek az Ön egészségi állapotának és anyagcsere-állapotának különböző szempontjainak felmérésére:

1. Az orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) elvégzésével megmérjük, hogy a szervezet mennyire képes feldolgozni a cukrot. Ezt általában a cukorbetegség diagnosztizálására vagy a cukorbetegség jövőbeli kockázatának rétegzésére használják. Ehhez a teszthez 75 g cukros italt kap. Kis vérmintákat veszünk az ital elfogyasztása előtt és 15 percenként (2 órán keresztül) a kezében lévő vénába helyezett kanülből (vékony műanyag vonal), amelyet meleg dobozba helyezünk.
2. Délben könnyű ebédet szolgálnak fel. Ebéd után adják be az első orális adag fenil-butirátot.
3. Az önkéntesek ebéd után kapják meg az első adag fenilbutirátot. Az önkéntesek minden nap 5 gramm nátrium-fenil-butirátot kapnak. 5 g/m2/nap nátrium-fenil-butirátot három részre osztanak, és minden étkezésnél be kell venni.
4. A résztvevők nátrium-fenil-butirátot kapnak egy hétig. 10. TANULMÁNYI NAP Ezen a napon egy éjszakai böjt után kérünk benneteket, hogy vegyetek részt rajta (kivéve a vizet). Kis vérmintákat veszünk (éhgyomri minta). Emellett a vérnyomás, a súly és a magasság is rögzítésre kerül. Az önkénteseknek EKG is lesz. A 11. tanulmányi nap várhatóan 1 órát vesz igénybe.

17. TANULMÁNYI NAP Ezen a napon egy éjszakai böjt után kérünk benneteket a részvételre (a víz kivételével). Kis mintákat veszünk az Ön véréből (éhgyomri minta) és nyálmintát, amelyet középponti beavatkozási intézkedéseinkhez használunk. Emellett a vérnyomás, a súly és a magasság is rögzítésre kerül. Az önkéntesek ezután egy másik gyógyszerszervező dobozt kapnak, amely elegendő nátrium-fenil-butirátot tartalmaz a vizsgálat végéig. A 17. tanulmányi nap várhatóan 1 órát vesz igénybe. Leukopénia vizsgálatot is kérünk.

28. TANULMÁNYI NAP Ez a vizsgálat utolsó napja, ismét önkénteseknek kell részt venniük egy éjszakai böjt után (kivéve a vizet). Teljesen képzett orvos fog izombiopsziát venni. A biopszia steril eljárás, helyi érzéstelenítéssel. Ezt követően elvégezzük az orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT), az önkéntesek 75 g cukros italt kapnak. Kis vérmintákat vesznek az ital elfogyasztása előtt és 15 percenként (2 órán keresztül) egy kanülből, amelyet meleg dobozba helyeznek. Emellett a vérnyomást, a testsúlyt és a magasságot is rögzítik. Ezenkívül a vizsgálat előtt és után egy fruktózamin teszt elvégzése is szükséges.