股四头肌与横膈膜卫星细胞再生能力的比较 (ECARS)

本研究的重点是重症监护室使用机械通气来补充患者的通气功能。 事实上，机械通气可能“矛盾地”成为危及患者生命的并发症的根源。 事实上，机械通气可以减轻呼吸肌的负荷，可能会导致这些肌肉萎缩，并由于氧化还原状态和组织再生的紊乱而导致收缩特性发生改变。 这种肌肉病理学称为通气引起的膈肌功能障碍 (DDIV)。

在动物模型中，抗氧化分子显示出限制这种病理的有益作用，突出了氧化应激在 DDIV 病理生理学中的重要性。 在测试的不同分子中，SS-31 是线粒体特有的自由基螯合剂，已在动物模型中显示其预防 VIDD 的有效性。 然而，仍然需要人类的生理病理学数据才能在治疗试验中提出这种分子。 事实上，肌肉质量的维持和组织再生取决于肌肉干细胞 (MuSC) 或卫星细胞激活和分化的能力。 肌肉稳态还取决于这些细胞激活静止基因的能力，以维持保持自我更新能力的静止细胞池。 在有利于卫星细胞过度激活的病理微环境的背景下，例如在机械通气期间，研究人员可以假设这将导致静止细胞池的损失，从而导致负责的肌肉组织失去稳态长期萎缩。 最近对小鼠的研究表明，与外周肌肉相比，这些膈肌静止细胞被激活并参与受损肌纤维更新的可能性更高。 膈肌卫星细胞早期激活的这种特异性可能会削弱它们对机械通气引起的病理微环境的抵抗力，从而改变它们的再生能力。 但目前尚无人类数据。

因此，研究人员希望在本研究中，通过对源自股四头肌和横膈膜的卫星干细胞生物学功能的同一受试者进行比较研究，来评估 VIDD 中涉及的生理病理机制的横膈膜特异性。 这项研究是对蒙彼利埃 IRB（IRB 认证编号：198711）验证的 BOTAN 项目的补充，该项目于 2021 年 11 月 24 日在编号 2021_IRB-MTP_08-37 下进行，允许从护理中收集膈肌卫星细胞。 事实上，在 BOTAN 研究中的受试者中，研究人员将在同一手术干预期间进行横膈膜活检、股四头肌活检，以便同时评估股四头肌干细胞的再生能力，与同一患者的隔膜相比。

我们的假设是，机械通气施加的机械和氧化应激将导致卫星细胞的活化受损，静止卫星细胞库的耗尽。 结果将是肌肉组织无法再生，并最终导致与膈肌收缩功能障碍相关的萎缩。 因此，通过比较卫星细胞的生物学功能及其来自同一患者的横膈膜和股四头肌的再生能力，研究人员将能够回答横膈膜干细胞是否比股四头肌和股四头肌更活跃的问题。因此，在肌肉萎缩和 VIDD 的基础上，更容易失去静止细胞池。

这项工作将使我们能够在未来确定新的治疗目标，旨在限制静止卫星细胞的早期激活，这对机械通气期间静止卫星细胞池的维持有害，以限制 VIDD 的影响。

此外，BOTAN 研究将使我们能够从人类膈肌干细胞培养物中提出 VIDD 的体外模型，该模型将受到类似于通气患者中遇到的机械应力。 由于目前的研究，这将使我们能够评估股四头肌卫星细胞早期激活与同一个体横膈膜早期激活的特异性，研究人员还将能够验证一种体外工具，该工具可以筛选生物活性物质感兴趣的分子来限制 VIDD，不需要隔膜活检，而只需要股四头肌活检，这更简单，侵入性更小。 因此，这项研究是第一项在人类中提出这种比较评估的研究，这将有可能在药物治疗的评估和优化中提出新的微创工具，以限制 VIDD 的影响。