Оценка регенерационной способности сателлитных клеток четырехглавой мышцы бедра по сравнению с таковой диафрагмы (ECARS)

Это исследование посвящено механической вентиляции, используемой в отделениях интенсивной терапии для дополнения вентиляционной функции у пациентов. Действительно, искусственная вентиляция легких может «парадоксальным образом» быть причиной осложнений, которые могут быть опасными для жизни пациентов. Действительно, искусственная вентиляция легких, разгружающая дыхательные мышцы, может вызвать атрофию этих мышц и изменение их сократительных свойств, вызванное нарушением окислительно-восстановительного статуса и регенерации тканей. Эта мышечная патология называется вентиляционно-индуцированной дисфункцией диафрагмы (DDIV).

В моделях на животных антиоксидантные молекулы продемонстрировали благотворное влияние на ограничение этой патологии, подчеркнув важность окислительного стресса в патофизиологии DDIV. Среди различных протестированных молекул SS-31, который представляет собой хелатор свободных радикалов, характерный для митохондрий, показал свою эффективность в предотвращении VIDD на животных моделях. Тем не менее, физиопатологические данные у человека все еще необходимы, чтобы предложить эту молекулу для терапевтических испытаний. Действительно, поддержание мышечной массы и, следовательно, регенерация тканей зависит от способности мышечных стволовых клеток (MuSC) или сателлитных клеток к активации и дифференцировке. Мышечный гомеостаз зависит также от способности этих клеток активировать гены покоя, чтобы поддерживать пул покоящихся клеток, сохраняющих способность к самообновлению. В контексте патологического микроокружения, способствующего чрезмерной активации сателлитных клеток, например, при искусственной вентиляции легких, исследователи могут постулировать, что это приведет к потере пула покоящихся клеток, вызывая тем самым потерю гомеостаза мышечной ткани, отвечающей за длительная атрофия. Недавние исследования на мышах показали более высокий потенциал этих покоящихся клеток диафрагмы для активации и участия в обновлении поврежденных мышечных волокон по сравнению с периферическими мышцами. Эта специфичность ранней активации сателлитных клеток диафрагмы может ослабить их против патологического микроокружения, вызванного искусственной вентиляцией легких, изменяя их регенеративную способность. Но в настоящее время нет данных о людях.

Поэтому исследователи хотят в этом исследовании оценить специфичность диафрагмы физиопатологических механизмов, участвующих в VIDD, путем сравнительного изучения биологической функции сателлитных стволовых клеток, происходящих из четырехглавой мышцы и диафрагмы, у того же субъекта. Это исследование дополняет проект BOTAN, утвержденный IRB Монпелье (номер аккредитации IRB: 198711) 24 ноября 2021 г. под номером 2021_IRB-MTP_08-37, что позволяет собирать сателлитные клетки диафрагмы из лечебных учреждений. Фактически, у субъектов, включенных в исследование BOTAN, исследователи будут выполнять во время того же хирургического вмешательства, открывая доступ к биопсии диафрагмы, биопсию четырехглавой мышцы, чтобы параллельно оценить регенеративные способности стволовых клеток четырехглавой мышцы. , по сравнению с диафрагмой у того же пациента.

Наша гипотеза состоит в том, что механический и окислительный стресс, вызванный искусственной вентиляцией легких, приведет к нарушению активации сателлитных клеток, истощению пула покоящихся сателлитных клеток. Следствием будет невозможность регенерации мышечной ткани и, в конечном счете, атрофия, связанная с сократительной дисфункцией диафрагмы. Таким образом, сравнивая биологическую функцию сателлитных клеток и их регенеративные способности, исходящие из диафрагмы и квадрицепса одного и того же пациента, исследователи смогут ответить на вопрос, являются ли стволовые клетки диафрагмы более активными в своем обновлении по сравнению со стволовыми клетками квадрицепса и квадрицепса. поэтому с большей вероятностью подвержены потере своего пула покоящихся клеток на основе мышечной атрофии и VIDD.

Эта работа позволила бы нам в будущем выявить новые терапевтические мишени, направленные на ограничение ранней активации сателлитных клеток в состоянии покоя, вредной для поддержания пула покоящихся сателлитных клеток во время ИВЛ, чтобы ограничить влияние VIDD.

Более того, исследование BOTAN позволит нам предложить in vitro модель VIDD из культур диафрагмальных стволовых клеток человека, которые будут подвергаться механическим нагрузкам, аналогичным тем, которые встречаются у пациентов на ИВЛ. Благодаря настоящему исследованию, которое позволит нам оценить специфичность ранней активации сателлитных клеток четырехглавой мышцы бедра по сравнению с таковой диафрагмы у одного и того же человека, исследователи также смогут проверить инструмент in vitro, позволяющий проводить скрининг биоактивных клеток. интересующие молекулы для ограничения VIDD без необходимости биопсии диафрагмы, а только биопсия четырехглавой мышцы бедра, что намного проще и менее инвазивно. Таким образом, это исследование является первым исследованием на людях, в котором предлагается такой тип сравнительной оценки, что позволит предложить новые минимально инвазивные инструменты для оценки и оптимизации фармакологического лечения для ограничения воздействия VIDD.