Évaluation de la capacité de régénération des cellules satellites du quadriceps par rapport à celle du diaphragme (ECARS)

Cette étude porte sur la ventilation mécanique utilisée en unité de soins intensifs pour compléter la fonction ventilatoire chez les patients. En effet, la ventilation mécanique peut « paradoxalement » être à l'origine de complications pouvant engager le pronostic vital des patients. En effet, la ventilation mécanique achète déchargeant les muscles respiratoires, peut induire une atrophie de ces muscles et une altération de leurs propriétés contractiles induite par une perturbation de l'état redox et de la régénération tissulaire. Cette pathologie musculaire est appelée dysfonction diaphragmatique induite par la ventilation (DDIV).

Dans des modèles animaux, des molécules antioxydantes ont montré un effet bénéfique pour limiter cette pathologie, soulignant l'importance du stress oxydatif dans la physiopathologie de la DDIV. Parmi les différentes molécules testées, le SS-31, qui est un chélateur de radicaux libres spécifique des mitochondries, a montré son efficacité dans la prévention du VIDD chez un modèle animal. Cependant, des données physiopathologiques chez l'Homme sont encore nécessaires pour proposer cette molécule dans un essai thérapeutique. En effet, le maintien de la masse musculaire et donc la régénération tissulaire dépend de la capacité des cellules souches musculaires (MuSC) ou cellules satellites à s'activer et à se différencier. L'homéostasie musculaire dépend aussi de la capacité de ces cellules à activer des gènes quiescents afin de maintenir un pool de cellules quiescentes qui conservent une capacité d'auto-renouvellement. Dans le cadre d'un microenvironnement pathologique favorisant une activation excessive des cellules satellites, comme lors d'une ventilation mécanique, les chercheurs peuvent postuler que cela conduira à une perte du pool de cellules quiescentes, induisant ainsi une perte d'homéostasie du tissu musculaire responsable de atrophie à long terme. Des études récentes sur des souris ont montré un potentiel plus élevé pour ces cellules diaphragmatiques quiescentes d'être activées et de participer au renouvellement des fibres musculaires endommagées par rapport aux muscles périphériques. Cette spécificité d'activation précoce des cellules satellites diaphragmatiques pourrait les fragiliser face à un microenvironnement pathologique induit par la ventilation mécanique, altérant leur capacité régénérative. Mais aucune donnée n'existe actuellement chez l'homme.

Les chercheurs souhaitent donc, dans cette étude, évaluer la spécificité diaphragmatique des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le VIDD, par une étude comparative chez le même sujet de la fonction biologique des cellules souches satellites issues du muscle quadriceps et du diaphragme. Cette étude est complémentaire du projet BOTAN validé par l'IRB de Montpellier (Numéro d'Accréditation IRB : 198711), le 24/11/2021 sous le numéro 2021_IRB-MTP_08-37, permettant le prélèvement de cellules satellites diaphragmatiques auprès des soins. En effet, chez des sujets inclus dans l'étude BOTAN, les investigateurs vont réaliser, lors d'une même intervention chirurgicale, permettant l'accès à une biopsie diaphragmatique, une biopsie du quadriceps afin d'évaluer en parallèle les capacités régénératives des cellules souches du quadriceps. , comparée à celle du diaphragme chez le même patient.

Notre hypothèse est que le stress mécanique et oxydatif imposé par la ventilation mécanique conduira à une altération de l'activation des cellules satellites, à l'épuisement du pool de cellules satellites quiescentes. La conséquence sera une incapacité de régénération du tissu musculaire et finalement une atrophie associée à un dysfonctionnement contractile du diaphragme. Ainsi en comparant la fonction biologique des cellules satellites et leurs capacités régénératives issues du diaphragme et du quadriceps d'un même patient, les chercheurs pourront répondre à la question de savoir si les cellules souches diaphragmatiques sont plus actives dans leur renouvellement par rapport à celles du quadriceps et du quadriceps. donc plus susceptibles de perdre leur pool de cellules quiescentes, à la base de l'atrophie musculaire et du VIDD.

Ces travaux nous permettraient dans le futur d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques visant à limiter l'activation précoce des cellules satellites au repos, néfastes pour le maintien d'un pool de cellules satellites au repos lors de la ventilation mécanique, afin de limiter l'impact du VIDD.

De plus, l'étude BOTAN permettra de proposer un modèle in vitro de VIDD à partir de cultures de cellules souches diaphragmatiques humaines, qui seront soumises à des contraintes mécaniques similaires à celles rencontrées chez les patients ventilés. Grâce à la présente étude, qui permettra d'évaluer la spécificité de l'activation précoce des cellules satellites du quadriceps par rapport à celle du diaphragme chez le même individu, les investigateurs pourront également valider un outil in vitro permettant le criblage de bioactifs molécules d'intérêt pour limiter le VIDD, sans avoir besoin d'une biopsie du diaphragme mais seulement d'une biopsie du quadriceps, beaucoup plus simple et moins invasive. Ainsi, cette étude est la première étude chez l'homme à proposer ce type d'évaluation comparative, qui permettra de proposer de nouveaux outils mini-invasifs dans l'évaluation et l'optimisation des traitements pharmacologiques pour limiter l'impact du VIDD.