Evaluering av regenereringskapasiteten til satellittceller fra Quadriceps sammenlignet med diafragma (ECARS)

Denne studien fokuserer på mekanisk ventilasjon brukt på intensivavdelinger for å supplere ventilasjonsfunksjonen hos pasienter. Faktisk kan mekanisk ventilasjon "paradoksalt nok" være opphavet til komplikasjoner som kan være livstruende hos pasienter. Faktisk, mekanisk ventilasjon kjøper avlastende åndedrettsmuskler, kan indusere atrofi av disse musklene og en endring av deres kontraktile egenskaper indusert av en forstyrrelse av redoksstatus og vevsregenerering. Denne muskelpatologien kalles ventilasjonsindusert diafragmatisk dysfunksjon (DDIV).

I dyremodeller viste antioksidantmolekyler en gunstig effekt for å begrense denne patologien, og fremhevet viktigheten av oksidativt stress i patofysiologien til DDIV. Blant de forskjellige molekylene som er testet, har SS-31, som er en chelator av frie radikaler spesifikke for mitokondriene, vist sin effektivitet i å forhindre VIDD i en dyremodell. Imidlertid er det fortsatt behov for fysiopatologiske data i Human for å foreslå dette molekylet i en terapeutisk studie. Faktisk avhenger vedlikehold av muskelmasse og derfor vevsregenerering av evnen til muskelstamceller (MuSC) eller satellittceller til å aktivere og differensiere. Muskulær homeostase avhenger også av kapasiteten til disse cellene til å aktivere hvilegener for å opprettholde en pool av hvilende celler som holder kapasiteten til selvfornyelse. I sammenheng med et patologisk mikromiljø som favoriserer overdreven aktivering av satellittceller, for eksempel under mekanisk ventilasjon, kan etterforskerne postulere at dette vil føre til tap av bassenget av hvilende celler, og dermed indusere et tap av homeostase av muskelvevet som er ansvarlig for langvarig atrofi. Nyere studier på mus har vist et høyere potensial for disse diafragmatiske hvilende cellene til å bli aktivert og delta i fornyelsen av skadede muskelfibre sammenlignet med perifere muskler. Denne spesifisiteten til tidlig aktivering av diafragmatiske satellittceller kan svekke dem mot et patologisk mikromiljø indusert av mekanisk ventilasjon, og endre deres regenererende kapasitet. Men ingen data eksisterer for øyeblikket hos mennesker.

Forskerne ønsker derfor, i denne studien, å vurdere diafragmaspesifisiteten til de fysiopatologiske mekanismene involvert i VIDD, ved en sammenlignende studie i samme emne av den biologiske funksjonen til satellittstamceller som stammer fra quadriceps-muskelen og diafragma. Denne studien er komplementær til BOTAN-prosjektet validert av IRB i Montpellier (IRB-akkrediteringsnummer: 198711), 24.11.2021 under nummer 2021_IRB-MTP_08-37, som tillater innsamling av diafragmatiske satellittceller fra omsorgen. Faktisk, i emner inkludert i BOTAN-studien, vil etterforskerne utføre, under den samme kirurgiske intervensjonen, og gi tilgang til en diafragmatisk biopsi, en biopsi av quadriceps for å evaluere den regenerative kapasiteten til stamcellene i quadriceps parallelt. , sammenlignet med diafragma hos samme pasient.

Vår hypotese er at det mekaniske og oksidative stresset som påføres av mekanisk ventilasjon vil føre til svekket aktivering av satellittceller, uttømming av bassenget av hvilende satellittceller. Konsekvensen vil være manglende evne til muskelvevsregenerering og til slutt atrofi-assosiert diafragma kontraktil dysfunksjon. Ved å sammenligne den biologiske funksjonen til satellittceller og deres regenerative kapasitet som kommer fra diafragma og quadriceps til samme pasient, vil etterforskerne kunne svare på spørsmålet om diafragmatiske stamceller er mer aktive i fornyelsen sammenlignet med quadriceps og quadriceps. derfor mer sannsynlig å miste deres pool av hvilende celler, på grunnlag av muskelatrofi og VIDD.

Dette arbeidet vil tillate oss i fremtiden å identifisere nye terapeutiske mål som tar sikte på å begrense tidlig aktivering av satellittceller i hvile, skadelig for vedlikeholdet av et basseng av hvilende satellittceller under mekanisk ventilasjon, for å begrense virkningen av VIDD.

Dessuten vil BOTAN-studien tillate oss å foreslå en in vitro-modell av VIDD fra kulturer av humane diafragmatiske stamceller, som vil bli utsatt for mekanisk stress som ligner på det man møter hos ventilerte pasienter. Takket være denne studien, som vil tillate oss å vurdere spesifisiteten til tidlig aktivering av quadriceps-satellittcellene sammenlignet med diafragmaen i samme individ, vil etterforskerne også kunne validere et in vitro-verktøy som tillater screening av bioaktive molekyler av interesse for å begrense VIDD, uten behov for en diafragmabiopsi, men bare en quadriceps-biopsi, som er mye enklere og mindre invasiv. Dermed er denne studien den første studien på mennesker som foreslår denne typen komparativ evaluering, som vil gjøre det mulig å foreslå nye minimalt invasive verktøy i evaluering og optimalisering av farmakologiske behandlinger for å begrense virkningen av VIDD.