Evaluatie van de regeneratiecapaciteit van satellietcellen van de quadriceps in vergelijking met die van het diafragma (ECARS)

Deze studie richt zich op mechanische beademing die op de intensive care wordt gebruikt om de beademingsfunctie van patiënten aan te vullen. Mechanische beademing kan inderdaad "paradoxaal genoeg" de oorzaak zijn van complicaties die levensbedreigend kunnen zijn bij patiënten. Mechanische beademing kan inderdaad leiden tot het ontlasten van de ademhalingsspieren en kan leiden tot atrofie van deze spieren en een wijziging van hun samentrekkende eigenschappen veroorzaakt door een verstoring van de redoxstatus en weefselregeneratie. Deze spierpathologie wordt ventilatie-geïnduceerde diafragmatische disfunctie (DDIV) genoemd.

In diermodellen vertoonden antioxidantmoleculen een gunstig effect om deze pathologie te beperken, wat het belang van oxidatieve stress in de pathofysiologie van DDIV benadrukt. Van de verschillende geteste moleculen heeft SS-31, dat een chelaatvormer is van vrije radicalen die specifiek zijn voor de mitochondriën, zijn doeltreffendheid aangetoond bij het voorkomen van VIDD in een diermodel. Er zijn echter nog steeds fysiopathologische gegevens in Human nodig om dit molecuul in een therapeutische proef voor te stellen. Het behoud van spiermassa en dus weefselregeneratie is inderdaad afhankelijk van het vermogen van spierstamcellen (MuSC) of satellietcellen om te activeren en te differentiëren. Spierhomeostase hangt ook af van het vermogen van deze cellen om rustgenen te activeren om een ​​verzameling rustende cellen in stand te houden die het vermogen tot zelfvernieuwing behouden. In de context van een pathologische micro-omgeving die overmatige activering van satellietcellen bevordert, zoals tijdens mechanische ventilatie, kunnen de onderzoekers veronderstellen dat dit zal leiden tot een verlies van de pool van slapende cellen, waardoor een verlies van homeostase van het spierweefsel dat verantwoordelijk is voor langdurige atrofie. Recente studies bij muizen hebben een groter potentieel aangetoond voor deze slapende middenrifcellen om te worden geactiveerd en deel te nemen aan de vernieuwing van beschadigde spiervezels in vergelijking met perifere spieren. Deze specificiteit van vroege activering van diafragmatische satellietcellen zou ze kunnen verzwakken tegen een pathologische micro-omgeving veroorzaakt door mechanische ventilatie, waardoor hun regeneratieve capaciteit verandert. Maar er zijn momenteel geen gegevens bij mensen.

De onderzoekers willen daarom in deze studie de diafragma-specificiteit van de fysiopathologische mechanismen die betrokken zijn bij VIDD beoordelen, door een vergelijkende studie bij hetzelfde onderwerp van de biologische functie van satellietstamcellen die afkomstig zijn van de quadriceps-spier en het diafragma. Deze studie is een aanvulling op het BOTAN-project gevalideerd door de IRB van Montpellier (IRB-accreditatienummer: 198711), op 24/11/2021 onder nummer 2021_IRB-MTP_08-37, waardoor de inzameling van diafragmatische satellietcellen uit de zorg mogelijk wordt. In feite zullen de onderzoekers bij proefpersonen die deelnemen aan de BOTAN-studie, tijdens dezelfde chirurgische ingreep, die toegang geeft tot een diafragmatische biopsie, een biopsie van de quadriceps uitvoeren om parallel de regeneratieve capaciteiten van de stamcellen van de quadriceps te evalueren. , vergeleken met die van het middenrif bij dezelfde patiënt.

Onze hypothese is dat de mechanische en oxidatieve stress veroorzaakt door mechanische ventilatie zal leiden tot verminderde activering van satellietcellen, uitputting van de pool van slapende satellietcellen. Het gevolg is een onvermogen van spierregeneratie en uiteindelijk atrofie-geassocieerde diafragmacontractiele disfunctie. Dus door de biologische functie van satellietcellen en hun regeneratieve capaciteiten afkomstig van het diafragma en de quadriceps van dezelfde patiënt te vergelijken, zullen de onderzoekers de vraag kunnen beantwoorden of diafragmatische stamcellen actiever zijn in hun vernieuwing in vergelijking met die van de quadriceps en daarom is de kans groter dat ze hun pool van slapende cellen verliezen, aan de basis van spieratrofie en VIDD.

Dit werk zou ons in de toekomst in staat stellen nieuwe therapeutische doelen te identificeren die gericht zijn op het beperken van de vroege activering van satellietcellen in rust, schadelijk voor het onderhoud van een pool van slapende satellietcellen tijdens mechanische ventilatie, om de impact van de VIDD te beperken.

Bovendien zal de BOTAN-studie ons in staat stellen een in vitro model van VIDD voor te stellen op basis van culturen van menselijke diafragmatische stamcellen, die zullen worden onderworpen aan mechanische stress die vergelijkbaar is met die bij beademde patiënten. Dankzij de huidige studie, die ons in staat zal stellen om de specificiteit van vroege activatie van de quadriceps-satellietcellen te beoordelen in vergelijking met die van het diafragma bij dezelfde persoon, zullen de onderzoekers ook in staat zijn om een ​​in vitro-instrument te valideren dat de screening van bioactieve stoffen mogelijk maakt. interessante moleculen om VIDD te beperken, zonder dat een diafragmabiopsie nodig is, maar alleen een quadricepsbiopsie, die veel eenvoudiger en minder invasief is. Deze studie is dus de eerste studie bij mensen die dit soort vergelijkende evaluatie voorstelt, wat het mogelijk zal maken om nieuwe minimaal invasieve hulpmiddelen voor te stellen bij de evaluatie en optimalisatie van farmacologische behandelingen om de impact van VIDD te beperken.