Hodnocení regenerační kapacity satelitních buněk z kvadricepsu ve srovnání s bránicí (ECARS)

Tato studie se zaměřuje na mechanickou ventilaci používanou na jednotce intenzivní péče k doplnění ventilační funkce u pacientů. Mechanická ventilace totiž může „paradoxně“ stát na počátku komplikací, které mohou pacienty ohrozit na životě. Mechanická ventilace totiž uvolňuje dýchací svaly, může vyvolat atrofii těchto svalů a změnu jejich kontraktilních vlastností způsobenou poruchou redoxního stavu a regenerace tkání. Tato svalová patologie se nazývá ventilací indukovaná diafragmatická dysfunkce (DDIV).

Na zvířecích modelech vykazovaly molekuly antioxidantů příznivý účinek na omezení této patologie, což zdůrazňuje význam oxidačního stresu v patofyziologii DDIV. Mezi různými testovanými molekulami SS-31, což je chelátor volných radikálů specifických pro mitochondrie, prokázal svou účinnost v prevenci VIDD na zvířecím modelu. Fyziopatologická data u člověka jsou však stále potřebná k navržení této molekuly v terapeutické studii. Udržování svalové hmoty a tím i regenerace tkání totiž závisí na schopnosti svalových kmenových buněk (MuSC) nebo satelitních buněk aktivovat se a diferencovat. Svalová homeostáza závisí také na schopnosti těchto buněk aktivovat klidové geny, aby se udržela zásoba klidových buněk, které si udržují kapacitu pro sebeobnovu. V kontextu patologického mikroprostředí upřednostňujícího nadměrnou aktivaci satelitních buněk, jako je například mechanická ventilace, vědci mohou předpokládat, že to povede ke ztrátě zásoby klidových buněk, čímž dojde ke ztrátě homeostázy svalové tkáně odpovědné za dlouhodobá atrofie. Nedávné studie na myších ukázaly vyšší potenciál aktivace těchto bráničních klidových buněk a účasti na obnově poškozených svalových vláken ve srovnání s periferními svaly. Tato specifičnost časné aktivace diafragmatických satelitních buněk by je mohla oslabit proti patologickému mikroprostředí vyvolanému mechanickou ventilací a změnit jejich regenerační schopnost. Ale v současné době neexistují žádná data u lidí.

Vyšetřovatelé proto chtějí v této studii posoudit brániční specifičnost fyziopatologických mechanismů zahrnutých do VIDD srovnávací studií na stejném předmětu biologické funkce satelitních kmenových buněk pocházejících z čtyřhlavého svalu stehenního a bránice. Tato studie doplňuje projekt BOTAN validovaný IRB v Montpellier (číslo akreditace IRB: 198711), dne 24. 11. 2021 pod číslem 2021_IRB-MTP_08-37, umožňující odběr bráničních satelitních buněk z péče. Ve skutečnosti u subjektů zařazených do studie BOTAN provedou výzkumníci během stejného chirurgického zákroku, který umožní přístup k diafragmatické biopsii, biopsii kvadricepsu, aby paralelně vyhodnotili regenerační schopnosti kmenových buněk kvadricepsu. ve srovnání s diafragmou u stejného pacienta.

Naší hypotézou je, že mechanický a oxidační stres vyvolaný mechanickou ventilací povede ke zhoršené aktivaci satelitních buněk, vyčerpání zásoby klidových satelitních buněk. Důsledkem bude neschopnost regenerace svalové tkáně a nakonec atrofická kontraktilní dysfunkce bránice. Porovnáním biologické funkce satelitních buněk a jejich regeneračních schopností pocházejících z bránice a kvadricepsu téhož pacienta tak budou vědci schopni odpovědět na otázku, zda jsou brániční kmenové buňky aktivnější při obnově ve srovnání s kvadricepsem a kvadricepsem. proto jsou náchylnější ke ztrátě svého poolu klidových buněk na základě svalové atrofie a VIDD.

Tato práce by nám v budoucnu umožnila identifikovat nové terapeutické cíle zaměřené na omezení časné aktivace satelitních buněk v klidu, škodlivé pro udržení zásoby klidových satelitních buněk během mechanické ventilace, aby se omezil dopad VIDD.

Kromě toho nám studie BOTAN umožní navrhnout in vitro model VIDD z kultur lidských bráničních kmenových buněk, které budou vystaveny mechanickému namáhání podobnému jako u ventilovaných pacientů. Díky této studii, která nám umožní posoudit specifičnost časné aktivace satelitních buněk kvadricepsu ve srovnání s bránicí u stejného jedince, budou vědci také schopni ověřit in vitro nástroj umožňující screening bioaktivních látek. molekuly zájmu omezit VIDD, bez nutnosti biopsie bránice, ale pouze biopsie kvadricepsu, která je mnohem jednodušší a méně invazivní. Tato studie je tedy první studií na lidech, která navrhuje tento typ srovnávacího hodnocení, které umožní navrhnout nové minimálně invazivní nástroje při hodnocení a optimalizaci farmakologické léčby s cílem omezit dopad VIDD.