Evaluación de la Capacidad de Regeneración de las Células Satélite del Cuádriceps Comparada con la del Diafragma (ECARS)

Este estudio se centra en la ventilación mecánica utilizada en la unidad de cuidados intensivos para complementar la función ventilatoria de los pacientes. De hecho, la ventilación mecánica puede "paradójicamente" estar en el origen de complicaciones que pueden poner en peligro la vida de los pacientes. De hecho, la ventilación mecánica al descargar los músculos respiratorios puede inducir la atrofia de estos músculos y una alteración de sus propiedades contráctiles inducida por una alteración del estado redox y la regeneración tisular. Esta patología muscular se denomina disfunción diafragmática inducida por ventilación (DDIV).

En modelos animales, las moléculas antioxidantes mostraron un efecto beneficioso para limitar esta patología, destacando la importancia del estrés oxidativo en la fisiopatología de DDIV. Entre las diferentes moléculas probadas, SS-31, que es un quelante de radicales libres específico de la mitocondria, ha demostrado su eficacia para prevenir la VIDD en un modelo animal. Sin embargo, aún se necesitan datos fisiopatológicos en humanos para proponer esta molécula en un ensayo terapéutico. De hecho, el mantenimiento de la masa muscular y, por lo tanto, la regeneración de los tejidos depende de la capacidad de activación y diferenciación de las células madre musculares (MuSC) o células satélite. La homeostasis muscular depende también de la capacidad de estas células para activar genes de quiescencia con el fin de mantener un grupo de células quiescentes que conservan la capacidad de autorrenovación. En el contexto de un microambiente patológico que favorece la activación excesiva de células satélite, como durante la ventilación mecánica, los investigadores pueden postular que esto conducirá a una pérdida del conjunto de células quiescentes, induciendo así una pérdida de homeostasis del tejido muscular responsable de atrofia a largo plazo. Estudios recientes en ratones han demostrado un mayor potencial para que estas células inactivas diafragmáticas se activen y participen en la renovación de las fibras musculares dañadas en comparación con los músculos periféricos. Esta especificidad de activación temprana de las células satélite diafragmáticas podría debilitarlas frente a un microambiente patológico inducido por ventilación mecánica, alterando su capacidad regenerativa. Pero actualmente no existen datos en humanos.

Por tanto, los investigadores quieren, en este estudio, evaluar la especificidad diafragmática de los mecanismos fisiopatológicos implicados en la VIDD, mediante un estudio comparativo en el mismo sujeto de la función biológica de las células madre satélite procedentes del músculo cuádriceps y del diafragma. Este estudio es complementario al proyecto BOTAN validado por el IRB de Montpellier (Número de acreditación IRB: 198711), el 24/11/2021 con el número 2021_IRB-MTP_08-37, que permite la recogida de células satélite diafragmáticas del cuidado. De hecho, en los sujetos incluidos en el estudio BOTAN, los investigadores realizarán, durante la misma intervención quirúrgica, permitiendo el acceso a una biopsia diafragmática, una biopsia del cuádriceps para evaluar en paralelo las capacidades regenerativas de las células madre del cuádriceps. , en comparación con la del diafragma en el mismo paciente.

Nuestra hipótesis es que el estrés mecánico y oxidativo impuesto por la ventilación mecánica conducirá a una activación deficiente de las células satélite, agotamiento del grupo de células satélite inactivas. La consecuencia será una incapacidad de regeneración del tejido muscular y, en última instancia, una disfunción contráctil del diafragma asociada a la atrofia. Así, comparando la función biológica de las células satélite y sus capacidades regenerativas provenientes del diafragma y el cuádriceps de un mismo paciente, los investigadores podrán responder a la pregunta de si las células madre diafragmáticas son más activas en su renovación en comparación con las del cuádriceps y por lo tanto, es más probable que pierdan su grupo de células inactivas, en la base de la atrofia muscular y la VIDD.

Este trabajo nos permitiría en un futuro identificar nuevas dianas terapéuticas dirigidas a limitar la activación temprana de células satélite en reposo, perjudiciales para el mantenimiento de un pool de células satélite quiescentes durante la ventilación mecánica, con el fin de limitar el impacto de la VIDD.

Además, el estudio BOTAN nos permitirá proponer un modelo in vitro de VIDD a partir de cultivos de células madre diafragmáticas humanas, que se someterán a un estrés mecánico similar al que se encuentra en pacientes ventilados. Gracias al presente estudio, que nos permitirá evaluar la especificidad de la activación temprana de las células satélite del cuádriceps en comparación con la del diafragma en el mismo individuo, los investigadores también podrán validar una herramienta in vitro que permita la detección de bioactivos moléculas de interés para limitar la VIDD, sin necesidad de biopsia diafragmática sino únicamente de cuádriceps, que es mucho más sencilla y menos invasiva. Así, este estudio es el primero en humanos que propone este tipo de evaluación comparativa, lo que permitirá proponer nuevas herramientas mínimamente invasivas en la evaluación y optimización de tratamientos farmacológicos para limitar el impacto de la VIDD.