Bewertung der Regenerationskapazität von Satellitenzellen des Quadrizeps im Vergleich zu der des Zwerchfells (ECARS)

Diese Studie konzentriert sich auf die mechanische Beatmung, die auf Intensivstationen zur Ergänzung der Beatmungsfunktion von Patienten eingesetzt wird. Tatsächlich kann die mechanische Beatmung „paradoxerweise“ die Ursache für Komplikationen sein, die für Patienten lebensbedrohlich sein können. Tatsächlich kann die mechanische Beatmung durch Entlastung der Atemmuskulatur zu einer Atrophie dieser Muskeln und einer Veränderung ihrer kontraktilen Eigenschaften führen, die durch eine Störung des Redoxstatus und der Geweberegeneration verursacht wird. Diese Muskelpathologie wird als beatmungsinduzierte Zwerchfelldysfunktion (DDIV) bezeichnet.

In Tiermodellen zeigten antioxidative Moleküle eine positive Wirkung bei der Begrenzung dieser Pathologie, was die Bedeutung von oxidativem Stress für die Pathophysiologie von DDIV unterstreicht. Unter den verschiedenen getesteten Molekülen hat SS-31, ein für die Mitochondrien spezifischer Chelator freier Radikale, seine Wirksamkeit bei der Vorbeugung von VIDD in einem Tiermodell gezeigt. Es sind jedoch noch physiopathologische Daten beim Menschen erforderlich, um dieses Molekül in einer therapeutischen Studie vorschlagen zu können. Tatsächlich hängt der Erhalt der Muskelmasse und damit die Geweberegeneration von der Fähigkeit der Muskelstammzellen (MuSC) oder Satellitenzellen zur Aktivierung und Differenzierung ab. Die Muskelhomöostase hängt auch von der Fähigkeit dieser Zellen ab, Ruhegene zu aktivieren, um einen Pool ruhender Zellen aufrechtzuerhalten, die die Fähigkeit zur Selbsterneuerung aufrechterhalten. Im Kontext einer pathologischen Mikroumgebung, die eine übermäßige Aktivierung von Satellitenzellen begünstigt, wie beispielsweise bei mechanischer Beatmung, können die Forscher postulieren, dass dies zu einem Verlust des Pools ruhender Zellen und damit zu einem Verlust der Homöostase des dafür verantwortlichen Muskelgewebes führt langfristige Atrophie. Jüngste Studien an Mäusen haben gezeigt, dass diese ruhenden Zwerchfellzellen im Vergleich zu peripheren Muskeln ein höheres Potenzial haben, aktiviert zu werden und an der Erneuerung beschädigter Muskelfasern teilzunehmen. Diese Besonderheit der frühen Aktivierung von Zwerchfell-Satellitenzellen könnte sie gegenüber einer pathologischen Mikroumgebung, die durch mechanische Beatmung hervorgerufen wird, schwächen und ihre Regenerationsfähigkeit verändern. Derzeit liegen jedoch keine Daten zum Menschen vor.

Die Forscher wollen daher in dieser Studie die Zwerchfellspezifität der physiopathologischen Mechanismen beurteilen, die an VIDD beteiligt sind, und zwar durch eine vergleichende Studie zum gleichen Thema der biologischen Funktion von Satellitenstammzellen, die aus dem Quadrizepsmuskel und dem Zwerchfell stammen. Diese Studie ergänzt das BOTAN-Projekt, das am 24.11.2021 vom IRB von Montpellier (IRB-Akkreditierungsnummer: 198711) unter der Nummer 2021_IRB-MTP_08-37 validiert wurde und die Sammlung von Zwerchfell-Satellitenzellen aus der Pflege ermöglicht. Tatsächlich werden die Forscher bei Probanden, die in die BOTAN-Studie einbezogen werden, während desselben chirurgischen Eingriffs eine Biopsie des Quadrizeps durchführen, um den Zugang zu einer Zwerchfellbiopsie zu ermöglichen, um parallel die Regenerationsfähigkeiten der Stammzellen des Quadrizeps zu bewerten , verglichen mit dem des Zwerchfells beim gleichen Patienten.

Unsere Hypothese ist, dass der durch mechanische Belüftung verursachte mechanische und oxidative Stress zu einer beeinträchtigten Aktivierung von Satellitenzellen und einer Erschöpfung des Pools ruhender Satellitenzellen führt. Die Folge ist eine Unfähigkeit zur Regeneration des Muskelgewebes und letztendlich eine atrophiebedingte kontraktile Dysfunktion des Zwerchfells. Durch den Vergleich der biologischen Funktion von Satellitenzellen und ihrer Regenerationskapazitäten aus Zwerchfell und Quadrizeps desselben Patienten können die Forscher die Frage beantworten, ob Zwerchfellstammzellen bei ihrer Erneuerung aktiver sind als die des Quadrizeps und Daher ist es wahrscheinlicher, dass sie ihren Pool an ruhenden Zellen verlieren, was zu Muskelatrophie und VIDD führt.

Diese Arbeit würde es uns in Zukunft ermöglichen, neue therapeutische Ziele zu identifizieren, die darauf abzielen, die frühe Aktivierung ruhender Satellitenzellen zu begrenzen, die für die Aufrechterhaltung eines Pools ruhender Satellitenzellen während der mechanischen Beatmung schädlich ist, um die Auswirkungen des VIDD zu begrenzen.

Darüber hinaus wird die BOTAN-Studie es uns ermöglichen, ein In-vitro-Modell von VIDD aus Kulturen menschlicher Zwerchfellstammzellen vorzuschlagen, die mechanischen Belastungen ausgesetzt werden, die denen bei beatmeten Patienten ähneln. Dank der vorliegenden Studie, die es uns ermöglichen wird, die Spezifität der frühen Aktivierung der Quadrizeps-Satellitenzellen im Vergleich zu der des Zwerchfells bei derselben Person zu bewerten, werden die Forscher auch in der Lage sein, ein In-vitro-Tool zu validieren, das das Screening bioaktiver Substanzen ermöglicht Moleküle von Interesse, um VIDD zu begrenzen, ohne dass eine Zwerchfellbiopsie erforderlich ist, sondern nur eine Quadrizepsbiopsie, die viel einfacher und weniger invasiver ist. Somit ist diese Studie die erste Studie am Menschen, die diese Art der vergleichenden Bewertung vorschlägt, die es ermöglichen wird, neue minimalinvasive Instrumente für die Bewertung und Optimierung pharmakologischer Behandlungen vorzuschlagen, um die Auswirkungen von VIDD zu begrenzen.