Satelliittisolujen regeneraatiokapasiteetin arviointi nelipäisestä kalvosta verrattuna (ECARS)

Tämä tutkimus keskittyy mekaaniseen ventilaatioon, jota käytetään tehohoidossa potilaiden hengitystoimintojen täydentämiseksi. Itse asiassa mekaaninen ventilaatio voi "paradoksaalisesti" olla sellaisten komplikaatioiden syy, jotka voivat olla potilaiden hengenvaarallisia. Mekaaninen ilmanvaihto todellakin purkaa hengityslihaksia, voi aiheuttaa näiden lihasten surkastumista ja niiden supistumisominaisuuksien muutoksen, joka johtuu redox-tilan ja kudosten regeneraation häiriöstä. Tätä lihaspatologiaa kutsutaan ventilaation aiheuttamaksi diafragman toimintahäiriöksi (DDIV).

Eläinmalleissa antioksidanttimolekyylit osoittivat suotuisaa vaikutusta tämän patologian rajoittamiseen korostaen oksidatiivisen stressin merkitystä DDIV:n patofysiologiassa. Eri testatuista molekyyleistä SS-31, joka on mitokondrioille spesifisten vapaiden radikaalien kelaattori, on osoittanut tehokkuutensa ehkäisemään VIDD:tä eläinmallissa. Ihmisen fysiopatologisia tietoja tarvitaan kuitenkin edelleen tämän molekyylin ehdottamiseksi terapeuttiseen kokeeseen. Itse asiassa lihasmassan ylläpito ja siten kudosten uusiutuminen riippuu lihasten kantasolujen (MuSC) tai satelliittisolujen kyvystä aktivoitua ja erilaistua. Lihasten homeostaasi riippuu myös näiden solujen kyvystä aktivoida hiljentymisgeenejä ylläpitääkseen lepotilassa olevien solujen poolia, joka säilyttää kykynsä uusiutua. Satelliittisolujen liiallista aktivoitumista suosivassa patologisessa mikroympäristössä, kuten mekaanisen ventilaation aikana, tutkijat voivat olettaa, että tämä johtaa lepotilassa olevien solujen joukon katoamiseen, mikä saa aikaan sen lihaskudoksen homeostaasin menetyksen, joka on vastuussa pitkäaikainen atrofia. Hiirillä tehdyt äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että näillä lepotilassa olevilla pallean soluilla on suurempi mahdollisuus aktivoitua ja osallistua vaurioituneiden lihassäikeiden uusimiseen verrattuna ääreislihaksiin. Tämä diafragmaattisten satelliittisolujen varhaisen aktivoitumisen spesifisyys voisi heikentää niitä mekaanisen ventilaation aiheuttamaa patologista mikroympäristöä vastaan, mikä muuttaa niiden regeneratiivisia kykyjä. Mutta ihmisistä ei tällä hetkellä ole tietoa.

Siksi tutkijat haluavat tässä tutkimuksessa arvioida VIDD:hen liittyvien fysiopatologisten mekanismien diafragmaspesifisyyttä vertailevalla tutkimuksella samassa aiheessa nelipäälihaksesta ja palleasta peräisin olevien satelliittikantasolujen biologisesta toiminnasta. Tämä tutkimus täydentää Montpellierin IRB:n (IRB-akkreditointinumero: 198711) 24.11.2021 numerolla 2021_IRB-MTP_08-37 validoimaa BOTAN-projektia, joka mahdollistaa pallean satelliittisolujen keräämisen hoidosta. Itse asiassa BOTAN-tutkimukseen sisältyneillä koehenkilöillä tutkijat suorittavat saman kirurgisen toimenpiteen aikana pääsyn diafragmabiopsiaan, nelipäisen reisilihaksen biopsian arvioidakseen samanaikaisesti nelipäisen reisilihaksen kantasolujen regeneratiivisia kykyjä. , verrattuna saman potilaan kalvoon.

Hypoteesimme on, että mekaanisen ilmanvaihdon aiheuttama mekaaninen ja oksidatiivinen stressi johtaa satelliittisolujen aktivoitumisen heikkenemiseen ja lepotilassa olevien satelliittisolujen altaan ehtymiseen. Seurauksena on lihaskudoksen uusiutumisen kyvyttömyys ja lopulta atrofiaan liittyvä pallean supistumishäiriö. Siten vertaamalla satelliittisolujen biologista toimintaa ja saman potilaan palleasta ja nelipäisestä lihasta tulevia regeneratiivisia kykyjä, tutkijat pystyvät vastaamaan kysymykseen, ovatko pallean kantasolut aktiivisempia uusiutuessaan kuin nelipäisen ja nelipäisen lihasten kantasolut. Siksi he ovat todennäköisemmin alttiimpia menettämään lepotilassa olevien solujensa poolinsa lihasatrofian ja VIDD:n perusteella.

Tämän työn avulla voimme tulevaisuudessa tunnistaa uusia terapeuttisia kohteita, joiden tarkoituksena on rajoittaa satelliittisolujen varhaista aktivoitumista levossa, mikä on haitallista lepotilassa olevien satelliittisolujen joukon ylläpitämiselle mekaanisen ventilaation aikana, jotta voidaan rajoittaa VIDD:n vaikutusta.

Lisäksi BOTAN-tutkimuksen avulla voimme ehdottaa VIDD:n in vitro -mallia ihmisen diafragmaattisten kantasolujen viljelmistä, jotka altistetaan samanlaiselle mekaaniselle rasitukselle kuin hengityspotilailla. Tämän tutkimuksen ansiosta, jonka avulla voimme arvioida nelipäisen lihasten satelliittisolujen varhaisen aktivoitumisen spesifisyyttä verrattuna saman yksilön palleaan, tutkijat voivat myös validoida in vitro -työkalun, joka mahdollistaa bioaktiivisten aineiden seulonnan. kiinnostavia molekyylejä VIDD:n rajoittamiseksi ilman pallean biopsiaa, vaan vain nelipäälihaksen biopsiaa, joka on paljon yksinkertaisempi ja vähemmän invasiivinen. Näin ollen tämä tutkimus on ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus, jossa ehdotetaan tämän tyyppistä vertailevaa arviointia, joka mahdollistaa uusien minimaalisesti invasiivisten työkalujen ehdottamisen farmakologisten hoitojen arvioinnissa ja optimoinnissa VIDD:n vaikutuksen rajoittamiseksi.