Utvärdering av regenereringskapaciteten hos satellitceller från Quadriceps jämfört med diafragmans (ECARS)

Denna studie fokuserar på mekanisk ventilation som används på intensivvårdsavdelningar för att komplettera ventilationsfunktionen hos patienter. Faktiskt kan mekanisk ventilation "paradoxalt nog" vara orsaken till komplikationer som kan vara livshotande hos patienter. Faktiskt, mekanisk ventilation köper avlastande andningsmuskler, kan inducera atrofi av dessa muskler och en förändring av deras kontraktila egenskaper inducerad av en störning av redoxstatus och vävnadsregenerering. Denna muskelpatologi kallas ventilationsinducerad diafragmatisk dysfunktion (DDIV).

I djurmodeller visade antioxidantmolekyler en gynnsam effekt för att begränsa denna patologi, vilket betonade vikten av oxidativ stress i patofysiologin för DDIV. Bland de olika testade molekylerna har SS-31, som är en kelator av fria radikaler specifika för mitokondrierna, visat sin effektivitet för att förhindra VIDD i en djurmodell. Fysiopatologiska data i Human behövs dock fortfarande för att föreslå denna molekyl i en terapeutisk prövning. Upprätthållandet av muskelmassa och därför vävnadsregenerering beror på förmågan hos muskelstamceller (MuSC) eller satellitceller att aktivera och differentiera. Muskulär homeostas beror också på kapaciteten hos dessa celler att aktivera vilogener för att upprätthålla en pool av vilande celler som behåller förmågan till självförnyelse. I samband med en patologisk mikromiljö som gynnar överdriven aktivering av satellitceller, såsom under mekanisk ventilation, kan forskarna postulera att detta kommer att leda till en förlust av poolen av vilande celler, vilket inducerar en förlust av homeostas av muskelvävnaden som är ansvarig för långvarig atrofi. Nyligen genomförda studier på möss har visat en högre potential för dessa diafragmatiska vilande celler att aktiveras och delta i förnyelsen av skadade muskelfibrer jämfört med perifera muskler. Denna specificitet av tidig aktivering av diafragmatiska satellitceller kan försvaga dem mot en patologisk mikromiljö inducerad av mekanisk ventilation, vilket förändrar deras regenerativa kapacitet. Men inga data finns för närvarande på människor.

Utredarna vill därför, i denna studie, bedöma diafragmaspecificiteten hos de fysiopatologiska mekanismer som är involverade i VIDD, genom en jämförande studie i samma ämne av den biologiska funktionen hos satellitstamceller som härrör från quadricepsmuskeln och diafragman. Denna studie är ett komplement till BOTAN-projektet som validerats av IRB i Montpellier (IRB-ackrediteringsnummer: 198711), den 24/11/2021 under nummer 2021_IRB-MTP_08-37, vilket möjliggör insamling av diafragmatiska satellitceller från vården. Faktum är att i de ämnen som ingår i BOTAN-studien kommer utredarna, under samma kirurgiska ingrepp, att ge tillgång till en diafragmatisk biopsi, en biopsi av quadriceps för att parallellt utvärdera den regenerativa kapaciteten hos stamcellerna i quadriceps. , jämfört med diafragman hos samma patient.

Vår hypotes är att den mekaniska och oxidativa stressen som utsätts av mekanisk ventilation kommer att leda till försämrad aktivering av satellitceller, utarmning av poolen av vilande satellitceller. Konsekvensen kommer att bli en oförmåga till muskelvävnadsregenerering och i slutändan atrofiassocierad diafragmakontraktil dysfunktion. Genom att jämföra den biologiska funktionen hos satellitceller och deras regenerativa kapacitet som kommer från diafragma och quadriceps hos samma patient, kommer forskarna att kunna svara på frågan om diafragmatiska stamceller är mer aktiva i sin förnyelse jämfört med de hos quadriceps och quadriceps. är därför mer benägna att förlora sin pool av vilande celler, på grund av muskelatrofi och VIDD.

Detta arbete skulle tillåta oss i framtiden att identifiera nya terapeutiska mål som syftar till att begränsa den tidiga aktiveringen av satellitceller i vila, skadliga för underhållet av en pool av vilande satellitceller under mekanisk ventilation, för att begränsa effekten av VIDD.

Dessutom kommer BOTAN-studien att tillåta oss att föreslå en in vitro-modell av VIDD från kulturer av humana diafragmatiska stamceller, som kommer att utsättas för mekanisk stress liknande den som påträffas hos ventilerade patienter. Tack vare den aktuella studien, som gör det möjligt för oss att bedöma specificiteten för tidig aktivering av quadriceps-satellitcellerna jämfört med diafragman hos samma individ, kommer utredarna också att kunna validera ett in vitro-verktyg som tillåter screening av bioaktiva molekyler av intresse för att begränsa VIDD, utan behov av en diafragmabiopsi utan endast en quadricepsbiopsi, som är mycket enklare och mindre invasiv. Således är denna studie den första studien på människor som föreslår denna typ av jämförande utvärdering, vilket kommer att göra det möjligt att föreslå nya minimalt invasiva verktyg vid utvärdering och optimering av farmakologiska behandlingar för att begränsa effekten av VIDD.