一项评估培美曲塞加 AB928（Etrumadenant）+ AB122（Zimberelimab）三重组合治疗既往治疗过的晚期或转移性 MTAP 缺陷性尿路上皮癌患者的 2 期研究

纳入标准：

1. 筛查时年龄≥18岁
2. 患者必须具有 MTAP 缺陷型转移性尿路上皮癌的组织学确认。 MTAP 缺陷必须由机构 CLIA 认证的 IHC 或下一代测序（如 FoundationOne 或 MDACC 基因组分析）显示 MTAP 基因的拷贝数丢失来验证。 如果这些肿瘤缺乏 MTAP，则组织学变异如腺体、鳞状、肉瘤样、微乳头状、浆细胞样和小细胞变化将被允许用于该试验。
3. 患者可以考虑接受二线或以上治疗（在使用 PD-(L)1 药物进行 ICI 之后）。 任何先前的膀胱内治疗都是允许的，但不算作先前的治疗线。

4. 所有患者都必须具有 RECIST v1.1 可测量的疾病和足够大小的肿瘤以进行活检。 一般情况下，肝肺病灶至少1.0cm，仅淋巴结病灶最短径≥1.5cm。

   如果存在可测量的溶骨性缺陷，则疾病局限于骨骼的患者可能符合条件。 研究 PI 是与可测量性相关的问题的最终仲裁者。 在麻醉下进行膀胱检查时出现三维肿块或骨盆侧壁固定的患者被认为患有可测量疾病。

5. 患者的 ECOG 体能状态必须≤ 2。
6. 由 AST 或 ALT 定义的足够的肝功能≤ 2.5 x ULN，或者如果存在有记录的肝转移，则≤ 5 x ULN。
7. 总胆红素≤ 1.5 x ULN，但患有吉尔伯特综合征或肝转移的受试者除外，他们的基线总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL。
8. 充足的骨髓储备定义为 ANC ≥ 1.5 x 109/L、血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血）和血小板 ≥ 100 x 109/L。
9. 由正常血清肌酐或肌酐清除率 ≥ 45 ml/min 定义的足够的肾功能 [使用 24 小时尿液测量，使用 CockroftGault 计算，或使用国家肾脏疾病教育计划 (NKDEP) 的 MDRD 方法估计 ( MDACC 实验室报告的方法）] Cockroft-Gault 公式：CrCl = [(140-age) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)]（女性乘以 0.85）
10. 在筛查有生育能力的妇女时血清或尿液妊娠试验阴性。
11. 具有生殖潜力的女性参与者，定义为未经过手术绝育且介于月经初潮和绝经后 1 年之间，必须在开始研究治疗前 4 周内进行阴性血清妊娠试验

12. 有生育潜力的女性参与者和有生育潜力女性伴侣的男性参与者必须保持禁欲（避免异性性交）或使用高效避孕措施，从研究治疗开始到最后一剂依特鲁马丹后 30 天，最后一剂后 90 天zimberelimab 的剂量，在最后一剂培美曲塞后 180 天，以较长者为准。

    请参考附件5

13. 能够在培美曲塞给药前 2 天（长效非甾体抗炎药为 5 天）、给药当天和给药后 2 天中断非甾体抗炎药。 能够根据方案服用叶酸、维生素 B12 和地塞米松。

哦。需要最少治疗的轻度自身免疫病症（如局部牛皮癣或白斑病）或全身性自身免疫病症由不影响整体免疫系统的抗 IL-17 等靶标药物很好地控制。 允许有桥本氏甲状腺炎病史的患者仅需要激素替代、I 型糖尿病或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症。

p.先前的抗 PD-1/PD-L1 治疗是强制性的

排除标准：

1. 使用 Fredericia 的 QT 校正公式，QTc ≥480 毫秒
2. 由于与伊特鲁马德坦发生药物相互作用的潜在风险，参与者不得：

A。在开始研究治疗之前和整个研究治疗过程中，在 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内口服（例如哌唑嗪、瑞舒伐他汀），使用具有窄治疗窗的已知 BCRP 底物进行治疗 b. 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内，使用具有窄治疗窗的已知 P-gp 底物进行口服给药（例如，地高辛）治疗 c.在 4 周内用已知的强 CYP3A4 诱导剂（例如，利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）和强 CYP3A4 抑制剂（例如，克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）治疗或5 研究治疗开始前药物的半衰期（以较长者为准） d． 有关可能与 etrumadenant 发生药物相互作用的相关底物、抑制剂和诱导剂的更多示例，请参阅以下内容：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-药物相互作用表底物抑制剂和诱导剂

C。任何会妨碍使用口服药物的胃肠道疾病（例如吞咽困难、恶心、呕吐或吸收不良）

d.先前使用靶向腺苷途径的药物治疗

e.对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史

F。 不允许原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或 CNS 转移，包括软脑膜转移。 如果脑转移在先前治疗后稳定至少 4 周并且不需要持续的类固醇，则允许具有先前治疗过的脑转移的受试者。

G。除了非黑素瘤性皮肤癌、受控的局限性前列腺癌、受控的甲状腺乳头状癌和任何部位的原位癌外，患者无病生存时间少于 2 年的任何其他恶性肿瘤。

H。在参与研究期间怀孕或哺乳或打算怀孕的妇女。

我。存在无法通过引流控制的大量第三空间液体。 对于在开始培美曲塞治疗之前或期间发生或有基线临床显着胸腔或腹腔积液（根据症状或临床检查）的患者，应考虑在给药前引流积液。 但是，如果研究者认为积液代表疾病进展，则患者应停止研究治疗。

j.患有活动性炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮或自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿病] 的患者被排除在本研究之外。

k.任何需要在研究药物首次给药前 14 天内使用皮质类固醇（> 10mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇、类固醇作为超敏反应的前驱药物和肾上腺替代类固醇剂量≤10mg/d 泼尼松当量。

湖。原发性免疫缺陷病史。

米。既往接受过器官移植的患者，包括同种异体干细胞移植。

名词禁止在首次治疗后 4 周内和试验期间接种活疫苗。 在任何时间点接种 COVID-19 疫苗都不会导致被排除在试验之外。

哦。筛查期间活动性甲型、乙型或丙型肝炎的真阳性检测结果。

p.已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。

问。不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、当前肺炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有症状的心律失常或间质性肺病。

河不受控制的精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。

秒。研究药物制剂的已知过敏或超敏反应。

吨。重大外科手术（由 PI 或联合 PI 在首次治疗前 28 天内定义）或仍在从之前的手术中恢复。

你。患者目前正在接受透析。

v. 既往因4级毒性不得不中止检查点治疗的患者

w。在新辅助化疗或转移性疾病的背景下进行过抗叶酸治疗。