Une étude de phase 2 pour évaluer la combinaison triplet de Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) chez des patients atteints d'un carcinome urothélial déficient en MTAP avancé ou métastatique précédemment traité

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment du dépistage
2. Les patients doivent avoir une confirmation histologique du carcinome urothélial métastatique déficient en MTAP. Le déficit en MTAP doit être vérifié par un IHC certifié CLIA institutionnel ou par un séquençage de nouvelle génération (tel que l'analyse génomique FoundationOne ou MDACC) montrant la perte du nombre de copies du gène MTAP. Les variantes histologiques telles que les modifications glandulaires, squameuses, sarcomatoïdes, micropapillaires, plasmacytoïdes et à petites cellules seront autorisées pour cet essai si ces tumeurs sont déficientes en MTAP.
3. Les patients peuvent être considérés pour un traitement de deuxième ligne ou au-delà (après ICI avec agent PD-(L)1). Toute thérapie intravésicale antérieure est autorisée et ne compte pas comme une ligne de traitement antérieure.

4. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1 et des tumeurs de taille suffisante pour une biopsie. En général, les lésions hépatiques et pulmonaires doivent mesurer au moins 1,0 cm, et les patients atteints d'une maladie ganglionnaire uniquement doivent présenter des lésions ≥ 1,5 cm dans la dimension la plus courte.

   Les patients atteints d'une maladie confinée à l'os peuvent être éligibles si un défaut lytique mesurable est présent. L'IP de l'étude est l'arbitre final pour les questions liées à la mesurabilité. Les patients présentant une masse tridimensionnelle ou une fixation de la paroi latérale pelvienne à l'examen de la vessie sous anesthésie sont considérés comme ayant une maladie mesurable.

5. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG ≤ 2.
6. Fonction hépatique adéquate telle que définie par AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques documentées sont présentes.
7. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, à l'exception des sujets atteints du syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques, qui doivent avoir une bilirubine totale initiale ≤ 3,0 mg/dL.
8. Réserves de moelle osseuse adéquates telles que définies par un ANC ≥ 1,5 x 109/L, une hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusée) et des plaquettes ≥ 100 x 109/L.
9. Fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique normale ou une clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min [mesurée à l'aide d'une urine de 24 heures, calculée à l'aide de CockroftGault ou estimée à l'aide de la méthode MDRD du National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( la méthode rapportée par les laboratoires MDACC)] Formule de Cockroft-Gault : CrCl = [(140-âge) • poids (kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Multiplier par 0,85 pour les femmes)
10. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
11. Les participantes en âge de procréer, définies comme non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude

12. Les participantes en âge de procréer et les participants de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'étrumadenant, 90 jours après la dernière dose de zimberelimab, 180 jours après la dernière dose de pemetrexed, selon la plus longue des deux.

    Veuillez vous référer à l'annexe 5

13. La possibilité d'interrompre les AINS 2 jours avant (5 jours pour les AINS à action prolongée), le jour même et 2 jours après l'administration de Pemetrexed. La capacité de prendre de l'acide folique, de la vitamine B12 et de la dexaméthasone conformément au protocole.

o. Affections auto-immunes légères (telles que psoriasis localisé ou vitiligo) nécessitant un traitement minimal ou affections auto-immunes systémiques bien contrôlées par des agents cibles tels qu'un anti-IL-17 qui n'affectent pas le système immunitaire global. Les patients ayant des antécédents de thyroïdite de Hashimoto nécessitant uniquement un remplacement hormonal, un diabète de type I ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à participer.

p. Un traitement anti-PD-1/PD-L1 préalable est obligatoire

Critère d'exclusion:

1. QTc ≥480 msec en utilisant la formule de correction QT de Fredericia
2. En raison du risque potentiel d'interactions médicamenteuses avec l'étrumadenant, les participants ne doivent pas avoir :

un. Traitement avec des substrats BCRP connus avec une fenêtre thérapeutique étroite, administrés par voie orale (par exemple, prazosine, rosuvastatine) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début et tout au long du traitement de l'étude b. Traitement avec des substrats connus de la P-gp avec une fenêtre thérapeutique étroite, administrés par voie orale (par exemple, la digoxine) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude c. Traitement avec des inducteurs puissants connus du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la clarithromycine, le jus de pamplemousse, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, la télithromycine et le voriconazole) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude d. Reportez-vous à ce qui suit pour plus d'exemples de substrats, d'inhibiteurs et d'inducteurs pertinents présentant un potentiel d'interactions médicamenteuses avec l'étrumadenant : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- interactions-médicaments-tableau-substrats-inhibiteurs-et-inducteurs

c. Toute affection gastro-intestinale qui empêcherait l'utilisation de médicaments oraux (par exemple, difficulté à avaler, nausées, vomissements ou malabsorption)

d. Traitement préalable avec un agent ciblant la voie de l'adénosine

e. Antécédents de réactions allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion

F. Les tumeurs malignes primaires du système nerveux central (SNC) ou les métastases du SNC, y compris les métastases leptoméningées, ne sont pas autorisées. Les sujets présentant des métastases cérébrales déjà traitées seront autorisés si les métastases cérébrales sont stables depuis au moins 4 semaines après un traitement antérieur et qu'il n'y a pas de besoin continu de stéroïdes.

g. Toute autre tumeur maligne dont le patient est exempt de maladie depuis moins de 2 ans, à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer localisé de la prostate contrôlé, du carcinome papillaire thyroïdien contrôlé et du carcinome in situ de tout site.

h. Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant leur participation à l'étude.

je. Présence d'un grand fluide du troisième espace qui ne peut pas être contrôlé par le drainage. Pour les patients qui développent ou présentent des épanchements pleuraux ou péritonéaux cliniquement significatifs (sur la base des symptômes ou de l'examen clinique) avant ou pendant le début du traitement par Pemetrexed, il convient d'envisager de drainer l'épanchement avant l'administration. Cependant, si, de l'avis de l'investigateur, l'épanchement représente une progression de la maladie, le patient doit être interrompu du traitement à l'étude.

J. Les patients atteints d'une maladie intestinale inflammatoire active (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune [par exemple, la granulomatose de Wegener] sont exclus de cette étude.

k. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés, les stéroïdes comme prémédicaments pour les réactions d'hypersensibilité et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

l. Antécédents d'immunodéficience primaire.

M. Patients ayant déjà subi une transplantation d'organe, y compris une allogreffe de cellules souches.

n.m. Les vaccinations vivantes dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement et pendant les essais sont interdites. Recevoir un vaccin COVID-19 à tout moment n'entraînera pas l'exclusion de l'essai.

o. Résultats de test vraiment positifs pour l'hépatite active A, B ou C lors du dépistage.

p. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

Q. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une pneumonite actuelle, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque symptomatique ou une maladie pulmonaire interstitielle.

r. Maladie psychiatrique/situations sociales incontrôlées qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.

s. Allergie ou hypersensibilité connue pour étudier les formulations de médicaments.

t. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'IP ou les co-IP dans les 28 jours précédant la première dose de traitement) ou encore en convalescence après une intervention chirurgicale antérieure.

tu. Patient actuellement sous dialyse.

v. Patients qui ont dû interrompre le traitement par points de contrôle en raison d'une toxicité de grade 4 dans le passé

w. Traitement antifolique antérieur dans le cadre d'une chimiothérapie néoadjuvante ou d'une maladie métastatique.