Vaiheen 2 tutkimus Pemetrexed Plus AB928:n (Etrumadenantin) + AB122:n (zimberelimabi) kolmoisyhdistelmän arvioimiseksi potilailla, joilla on aiemmin hoidettu pitkälle edennyt tai metastaattinen MTAP-puutteellinen virtsatiesyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta seulonnan aikana
2. Potilailla on oltava histologinen vahvistus MTAP-puutteellisesta metastaattisesta uroteelisyövästä. MTAP-puutos on varmistettava laitoksen CLIA-sertifioidulla IHC:llä tai Next gen -sekvensoinnilla (kuten FoundationOne- tai MDACC-genomianalyysillä), joka osoittaa MTAP-geenin kopiomäärän häviämisen. Histologiset muunnelmat, kuten rauhas-, squamous-, sarkomatoidi-, mikropapillaari-, plasmasytoidi- ja piensolumuutokset, sallitaan tässä tutkimuksessa, jos nämä kasvaimet ovat MTAP-puutteita.
3. Potilaille voidaan harkita toisen linjan hoitoa tai sen jälkeistä hoitoa (PD-(L)1-aineella tehdyn ICI:n jälkeen). Kaikki aiempi intravesikaalinen hoito on sallittua, eikä sitä lasketa aikaisemmaksi hoitolinjaksi.

4. Kaikilla potilailla on oltava RECIST v1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus ja riittävän kokoisia kasvaimia biopsiaa varten. Yleensä maksa- ja keuhkovaurioiden tulee olla vähintään 1,0 cm, ja potilailla, joilla on pelkkä imusolmukesairaus, tulee olla ≥ 1,5 cm:n lyhyimpiä leesioita.

   Potilaat, joiden sairaus rajoittuu luuhun, voivat olla kelvollisia, jos niissä on mitattavissa oleva lyyttinen vika. Tutkimus PI on lopullinen välimies mitattavissa olevissa kysymyksissä. Potilailla, joilla on kolmiulotteinen massa tai lantion sivuseinäkiinnitys anestesian virtsarakon tutkimuksessa, katsotaan olevan mitattavissa oleva sairaus.

5. Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava ≤ 2.
6. Riittävä maksan toiminta ASAT- tai ALAT-arvojen mukaan ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on dokumentoitu.
7. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi henkilöt, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksametastaaseja, joiden lähtötason kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
8. Riittävät luuydinvarastot, kuten ANC on ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobiini ≥ 9 g/dl (saanut olla verensiirrossa) ja verihiutaleet ≥ 100 x 109/l.
9. Riittävä munuaisten toiminta normaalina seerumin kreatiniininä tai kreatiniinipuhdistumana ≥ 45 ml/min [joko mitattuna 24 tunnin virtsasta, laskettuna CockroftGaultilla tai arvioituna National Kidney Disease Education Programin (NKDEP) MDRD-menetelmällä. MDACC:n laboratorioiden raportoima menetelmä)] Cockroft-Gault-kaava: CrCl = [(140-ikä) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Kerto 0,85:llä naisille)
10. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
11. Lisääntymiskykyisillä naispuolisilla osallistujilla, jotka määritellään kirurgisesti steriloimattomiksi ja kuukautisten alkamisen ja vaihdevuosien jälkeisen vuoden välillä, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

12. Naispuolisten osallistujien, joilla on lisääntymiskyky, ja miespuolisten osallistujien, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, on pysyttävä pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon alusta 30 päivään viimeisen etrumadenanttiannoksen jälkeen, 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen. zimberelimabiannosta 180 päivää viimeisen pemetreksediannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.

    Katso liite 5

13. Mahdollisuus keskeyttää tulehduskipulääkkeet 2 päivää ennen (pitkävaikutteisten tulehduskipulääkkeiden tapauksessa 5 päivää), pemetreksedin antopäivää ja 2 päivää sen jälkeen. Kyky ottaa foolihappoa, B12-vitamiinia ja deksametasonia protokollan mukaisesti.

o. Lievät autoimmuunisairaudet (kuten paikallinen psoriaasi tai vitiligo), jotka vaativat minimaalista hoitoa tai systeemiset autoimmuunisairaudet, jotka ovat hyvin hallinnassa kohdeaineilla, kuten anti-IL-17 ja jotka eivät vaikuta yleiseen immuunijärjestelmään. Potilaat, joilla on ollut Hashimoton kilpirauhastulehdus, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tyypin I diabetes tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat osallistua.

s. Aiempi anti-PD-1/PD-L1-hoito on pakollinen

Poissulkemiskriteerit:

1. QTc ≥480 ms Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen
2. Koska etrumadenantin kanssa voi esiintyä lääkkeiden yhteisvaikutuksia, osallistujilla ei saa olla:

a. Hoito tunnetuilla BCRP-substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, annettuna suun kautta (esim. pratsosiini, rosuvastatiini) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana b. Hoito tunnetuilla P-gp-substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, annettuna suun kautta (esim. digoksiini) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista c. Hoito tunnetuilla vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. rifampiinilla, fenytoiinilla, karbamatsepiinilla, fenobarbitaalilla ja mäkikuismalla) ja vahvoilla CYP3A4-estäjillä (esim. klaritromysiini, greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, posakonatsoli tai 4 viikkoa) 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista d. Katso seuraavasta lisää esimerkkejä merkityksellisistä substraateista, estäjistä ja indusoijista, joilla on mahdollisuus lääkeaineiden yhteisvaikutukseen etrumadenantin kanssa: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lääkevuorovaikutukset-taulukko-substraatit-inhibiittorit-ja indusoijat

c. Mikä tahansa maha-suolikanavan sairaus, joka estää suun kautta otettavien lääkkeiden käytön (esim. nielemisvaikeudet, pahoinvointi, oksentelu tai imeytymishäiriö)

d. Aikaisempi hoito adenosiinireittiin kohdistuvalla aineella

e. Aiemmat vakavat allergiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille

f. Primaariset keskushermoston (CNS) pahanlaatuiset kasvaimet tai keskushermoston etäpesäkkeet, mukaan lukien leptomeningeaaliset metastaasit, eivät ole sallittuja. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, sallitaan, jos aivoetäpesäkkeet ovat pysyneet vakaina vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon jälkeen eivätkä jatkuvaa steroiditarvetta.

g. Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, josta potilas on ollut taudista alle 2 vuotta, paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä, hallittu paikallinen eturauhassyöpä, hallittu kilpirauhasen papillaarisyöpä ja minkä tahansa kohdan in situ -syöpä.

h. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimukseen osallistumisensa aikana.

i. Suuren kolmannen tilan nesteen läsnäolo, jota ei voida hallita tyhjennyksellä. Potilaille, joille kehittyy kliinisesti merkittäviä keuhkopussin tai vatsakalvon effuusiota (oireiden tai kliinisen tutkimuksen perusteella) ennen pemetreksedihoidon aloittamista tai sen aikana, on harkittava effuusion tyhjentämistä ennen annostelua. Kuitenkin, jos effuusio edustaa tutkijan mielestä taudin etenemistä, potilaan tutkimushoito tulee keskeyttää.

j. Potilaat, joilla on aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) ja autoimmuunisairaudet, kuten nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus tai autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi], suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

k. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit, steroidit yliherkkyysreaktioiden hoitoon ja lisämunuaisen korvaavien steroidien annokset ≤ 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

l. Primaarisen immuunipuutoksen historia.

m. Potilaat, joille on aiemmin tehty elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.

n. Elävät rokotukset 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta ja kokeiden aikana ovat kiellettyjä. COVID-19-rokotteen saaminen milloin tahansa ei johda kokeesta poissulkemiseen.

o. Todelliset positiiviset testitulokset aktiiviselle A-, B- tai C-hepatiitille seulonnan aikana.

s. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.

q. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, nykyinen keuhkotulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen rytmihäiriö tai interstitiaalinen keuhkosairaus.

r. Hallitsemattomat psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

s. Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkevalmisteille.

t. Suuri kirurginen toimenpide (PI:n tai rinnakkaisen PI:n määrittelemänä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta) tai toipuminen aiemmasta leikkauksesta.

u. Potilas tällä hetkellä dialyysihoidossa.

v. Potilaat, jotka joutuivat keskeyttämään tarkistuspisteen hoidon asteen 4 toksisuuden vuoksi

w. Aiempi antifolaattihoito neoadjuvanttikemoterapian tai metastaattisen taudin yhteydessä.