En fas 2-studie för att utvärdera triplettkombinationen av Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) hos patienter med tidigare behandlade avancerade eller metastaserande MTAP-brist i uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för screening
2. Patienterna måste ha histologisk bekräftelse på MTAP-brist med metastaserande urotelial karcinom. MTAP-brist måste verifieras av institutionell CLIA-certifierad IHC eller genom Next gen-sekvensering (som FoundationOne eller MDACC genomisk analys) som visar kopia nummerförlust av MTAP-gen. Histologiska varianter som körtel-, skivepitel-, sarkomatoida, mikropapillära, plasmacytoida och små cellförändringar kommer att tillåtas för denna studie om dessa tumörer har MTAP-brist.
3. Patienter kan övervägas för andra behandlingslinjen eller längre (efter ICI med PD-(L)1-medel). All tidigare intravesikal terapi är tillåten och räknas inte som en tidigare behandlingslinje.

4. Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 och tumörer av tillräcklig storlek för biopsi. I allmänhet bör lever- och lungskador vara minst 1,0 cm, och patienter med endast lymfkörtelsjukdom bör ha skador på ≥ 1,5 cm i kortaste dimension.

   Patienter med sjukdom som är begränsad till ben kan vara berättigade om en mätbar lytisk defekt föreligger. Studiens PI är den slutliga domaren i frågor relaterade till mätbarhet. Patienter med tredimensionell massa eller bäckensidoväggsfixering vid blåsundersökning under narkos anses ha mätbar sjukdom.

5. Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus ≤ 2.
6. Adekvat leverfunktion enligt definitionen av ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 x ULN om dokumenterade levermetastaser finns.
7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, förutom patienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
8. Adekvata benmärgsreserver enligt definitionen av ANC ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats) och trombocyter ≥ 100 x 109/L.
9. Adekvat njurfunktion definierad av ett normalt serumkreatinin, eller ett kreatininclearance ≥ 45 ml/min [antingen mätt med 24 timmars urin, beräknat med CockroftGault, eller uppskattat med MDRD-metoden från National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( metoden som rapporterats av MDACC-laboratorier)] Cockroft-Gault-formel: CrCl = [(140-ålder) • vikt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Multiplicera med 0,85 för kvinnor)
10. Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
11. Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential, definierade som ej kirurgiskt steriliserade och mellan menarche och 1 år efter klimakteriet, måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

12. Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential och manliga deltagare med kvinnliga partners med reproduktionspotential måste förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda högeffektiva preventivmedel från början av studiebehandlingen till 30 dagar efter den sista dosen av etrumadenant, 90 dagar efter den sista dos zimberelimab, 180 dagar efter den sista dosen av pemetrexed, beroende på vilket som är längst.

    Se bilaga 5

13. Förmågan att avbryta NSAID 2 dagar före (5 dagar för långverkande NSAID), dagen för och 2 dagar efter administrering av Pemetrexed. Förmågan att ta folsyra, vitamin B12 och dexametason enligt protokoll.

o. Milda autoimmuna tillstånd (såsom lokaliserad psoriasis eller vitiligo) som kräver minimal behandling eller systemiska autoimmuna tillstånd väl kontrollerade av målmedel som ett anti-IL-17 som inte påverkar det totala immunsystemet. Patienter med en historia av Hashimotos tyreoidit som endast kräver hormonersättning, typ I-diabetes eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger får delta.

sid. Tidigare anti-PD-1/PD-L1-behandling är obligatorisk

Exklusions kriterier:

1. QTc ≥480 msek med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel
2. På grund av den potentiella risken för läkemedelsinteraktioner med etrumadenant, får deltagarna inte ha haft:

a. Behandling med kända BCRP-substrat med ett snävt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. prazosin, rosuvastatin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före påbörjande av och under studiebehandlingen b. Behandling med kända P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. digoxin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas. Behandling med kända starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, te poslitrokonazol, te poslitrokonazol, eller week-4) 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas d. Se följande för fler exempel på relevanta substrat, inhibitorer och inducerare med potential för läkemedelsinteraktioner med etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- läkemedelsinteraktionstabell-substrat-inhibitorer-och-inducerare

c. Alla gastrointestinala tillstånd som skulle förhindra användning av orala mediciner (t.ex. svårigheter att svälja, illamående, kräkningar eller malabsorption)

d. Tidigare behandling med ett medel som riktar sig mot adenosinvägen

e. Anamnes med allvarliga allergiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner

f. Primära maligniteter i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser, inklusive leptomeningeala metastaser, är inte tillåtna. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas om hjärnmetastaserna har varit stabila i minst 4 veckor efter tidigare behandling och inget pågående steroidbehov.

g. Alla andra maligniteter från vilka patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 2 år, förutom icke-melanomatös hudcancer, kontrollerad lokal prostatacancer, kontrollerad sköldkörtelpapillär karcinom och in situ-karcinom på vilken plats som helst.

h. Kvinnor som är gravida eller ammar eller planerar att bli gravida under sitt deltagande i studien.

i. Förekomst av stor tredje utrymmesvätska som inte kan kontrolleras av dränering. För patienter som utvecklar eller har kliniskt signifikanta pleurala eller peritoneala utgjutningar (baserat på symtom eller klinisk undersökning) före eller under påbörjad behandling med Pemetrexed, bör övervägas att dränera utgjutningen före dosering. Men om, enligt utredarens uppfattning, utgjutningen representerar progression av sjukdomen, bör patienten avbrytas från studieterapin.

j. Patienter med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis] är uteslutna från denna studie.

k. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade steroider, steroider som läkemedel för överkänslighetsreaktioner och adrenalersättningssteroider doser ≤10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

l. Historik av primär immunbrist.

m. Patienter som tidigare har genomgått organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.

n. Levande vaccinationer inom 4 veckor efter den första terapidosen och under prövningar är förbjudna. Att ta emot ett covid-19-vaccin när som helst kommer inte att leda till uteslutning från prövningen.

o. Riktigt positiva testresultat för aktiv hepatit A, B eller C under screening.

sid. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

q. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktuell pneumonit, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, symtomatisk hjärtarytmi eller interstitiell lungsjukdom.

r. Okontrollerad psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

s. Känd allergi eller överkänslighet för att studera läkemedelsformuleringar.

t. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av PI eller co-PIs inom 28 dagar före den första terapidosen) eller fortfarande återhämtning från tidigare operation.

u. Patient i dialys.

v. Patienter som var tvungna att avbryta kontrollpunktsbehandling på grund av grad 4-toxicitet tidigare

w. Tidigare antifolatterapi i samband med neoadjuvant kemoterapi eller metastaserande sjukdom.