Een fase 2-onderzoek ter evaluatie van de tripletcombinatie van Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) bij patiënten met eerder behandeld gevorderd of gemetastaseerd MTAP-deficiënt urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar ten tijde van de screening
2. Patiënten moeten histologische bevestiging hebben van MTAP-deficiënt gemetastaseerd urotheelcarcinoom. MTAP-deficiëntie moet worden geverifieerd door institutionele CLIA-gecertificeerde IHC of door Next gen-sequencing (zoals FoundationOne of MDACC genomische analyse) die het verlies van het aantal kopieën van het MTAP-gen aantoont. Histologische varianten zoals glandulaire, squameuze, sarcomatoïde, micropapillaire, plasmacytoïde en kleine celveranderingen zijn toegestaan ​​voor deze studie als deze tumoren MTAP-deficiënt zijn.
3. Patiënten kunnen worden overwogen voor tweedelijnsbehandeling of daarna (na ICI met PD-(L)1-middel). Elke eerdere intravesicale therapie is toegestaan ​​en telt niet als een eerdere therapielijn.

4. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 en tumoren van voldoende grootte voor biopsie. Over het algemeen moeten lever- en longlaesies ten minste 1,0 cm zijn, en patiënten met alleen de lymfeklieren moeten laesies hebben van ≥ 1,5 cm in de kortste afmeting.

   Patiënten met een ziekte beperkt tot het bot kunnen in aanmerking komen als er een meetbaar lytisch defect aanwezig is. De onderzoeks-PI is de uiteindelijke beoordelaar in vragen met betrekking tot meetbaarheid. Patiënten met een driedimensionale massa of bekkenzijwandfixatie bij blaasonderzoek onder anesthesie worden beschouwd als meetbare ziekte.

5. Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus ≤ 2 hebben.
6. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN, of ≤ 5 x ULN als gedocumenteerde levermetastasen aanwezig zijn.
7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben.
8. Adequate beenmergreserves zoals gedefinieerd door een ANC ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd) en bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l.
9. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een normaal serumcreatinine, of een creatinineklaring ≥ 45 ml/min [gemeten met 24-uurs urine, berekend met CockroftGault, of geschat met de MDRD-methode van het National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( de methode gerapporteerd door MDACC-laboratoria)] Cockroft-Gault-formule: CrCl = [(140-leeftijd) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (vermenigvuldig met 0,85 voor vrouwen)
10. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
11. Vrouwelijke deelnemers met voortplantingsvermogen, gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

12. Vrouwelijke reproductieve deelnemers en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners van reproductieve potentie moeten onthouding blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken vanaf het begin van de studiebehandeling tot 30 dagen na de laatste dosis etrumadenant, 90 dagen na de laatste dosis zimberelimab, 180 dagen na de laatste dosis pemetrexed, welke van de twee het langst is.

    Zie bijlage 5

13. Het vermogen om NSAID's 2 dagen vóór (5 dagen voor langwerkende NSAID's), de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed te onderbreken. De mogelijkheid om foliumzuur, vitamine B12 en dexamethason volgens protocol in te nemen.

O. Milde auto-immuunziekten (zoals gelokaliseerde psoriasis of vitiligo) die een minimale behandeling vereisen of systemische auto-immuunziekten die goed onder controle worden gehouden door doelstoffen zoals een anti-IL-17 die het algehele immuunsysteem niet aantasten. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hashimoto's thyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig hebben, diabetes type I of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.

P. Voorafgaande anti-PD-1/PD-L1-therapie is verplicht

Uitsluitingscriteria:

1. QTc ≥480 msec met Fredericia's QT-correctieformule
2. Vanwege het potentiële risico op geneesmiddelinteracties met etrumadenant, mogen deelnemers geen:

A. Behandeling met bekende BCRP-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. prazosine, rosuvastatine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling b. Behandeling met bekende P-gp-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. digoxine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling c. Behandeling met bekende sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) en sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling d. Raadpleeg het volgende voor meer voorbeelden van relevante substraten, remmers en inductoren met het potentieel voor geneesmiddelinteracties met etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- geneesmiddelinteracties-tafel-substraten-remmers-en-inductoren

C. Elke gastro-intestinale aandoening die het gebruik van orale medicatie zou verhinderen (bijv. Moeite met slikken, misselijkheid, braken of malabsorptie)

D. Voorafgaande behandeling met een middel gericht op de adenosineroute

e. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten

F. Primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-metastasen, inclusief leptomeningeale metastasen, zijn niet toegestaan. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als de hersenmetastasen stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na eerdere behandeling en er geen aanhoudende behoefte aan steroïden is.

G. Elke andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van niet-melanomateuze huidkanker, gecontroleerde gelokaliseerde prostaatkanker, gecontroleerd schildklierpapillair carcinoom en in situ carcinoom van welke plaats dan ook.

H. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens hun deelname aan het onderzoek.

i. Aanwezigheid van grote vloeistof in de derde ruimte die niet kan worden gecontroleerd door drainage. Bij patiënten die klinisch significante pleurale of peritoneale effusie ontwikkelen of hebben (op basis van symptomen of klinisch onderzoek) vóór of tijdens de start van de behandeling met pemetrexed, dient overwogen te worden de effusie af te tappen voorafgaand aan de dosering. Als echter, naar de mening van de onderzoeker, de effusie progressie van de ziekte vertegenwoordigt, moet de studiebehandeling van de patiënt worden gestaakt.

J. Patiënten met een actieve inflammatoire darmaandoening (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus of auto-immune vasculitis [bijv. de ziekte van Wegener] zijn uitgesloten van deze studie.

k. Elke aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde steroïden, steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties en bijniervervangende steroïden doses ≤ 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

ik. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.

M. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, inclusief allogene stamceltransplantatie.

N. Levende vaccinaties binnen 4 weken na de eerste dosis therapie en tijdens proeven zijn verboden. Het ontvangen van een COVID-19-vaccin op enig moment leidt niet tot uitsluiting van de proef.

O. Echt positieve testresultaten voor actieve hepatitis A, B of C tijdens screening.

P. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

Q. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actuele pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, symptomatische hartritmestoornissen of interstitiële longziekte.

R. Ongecontroleerde psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

S. Bekende allergie of overgevoeligheid voor formuleringen van onderzoeksgeneesmiddelen.

T. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de PI of co-PI's binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis therapie) of nog herstellende van een eerdere operatie.

u. Patiënt wordt momenteel gedialyseerd.

v. Patiënten die in het verleden de checkpoint-therapie moesten stopzetten vanwege graad 4-toxiciteit

w. Voorafgaande antifolaattherapie in de context van neoadjuvante chemotherapie of gemetastaseerde ziekte.