Um estudo de fase 2 para avaliar a combinação tripla de Pemetrexede Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) em pacientes com carcinoma urotelial avançado ou metastático previamente tratado com deficiência de MTAP

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da triagem
2. Os pacientes devem ter confirmação histológica de carcinoma urotelial metastático deficiente em MTAP. A deficiência de MTAP deve ser verificada por IHC institucional certificado pela CLIA ou por sequenciamento de próxima geração (como análise genômica FoundationOne ou MDACC) mostrando a perda do número de cópias do gene MTAP. Variantes histológicas como alterações glandulares, escamosas, sarcomatóides, micropapilares, plasmocitóides e pequenas células serão permitidas para este estudo se esses tumores forem deficientes em MTAP.
3. Os pacientes podem ser considerados para a segunda linha de terapia ou além (após ICI com agente PD-(L)1). Qualquer terapia intravesical anterior é permitida e não conta como uma linha anterior de terapia.

4. Todos os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1 e tumores de tamanho suficiente para biópsia. Em geral, as lesões hepáticas e pulmonares devem ter pelo menos 1,0 cm, e os pacientes com doença apenas linfonodal devem ter lesões ≥ 1,5 cm na menor dimensão.

   Pacientes com doença confinada ao osso podem ser elegíveis se um defeito lítico mensurável estiver presente. O PI do estudo é o árbitro final em questões relacionadas à mensurabilidade. Pacientes com uma massa tridimensional ou fixação da parede pélvica no exame da bexiga sob anestesia são considerados como tendo doença mensurável.

5. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG ≤ 2.
6. Função hepática adequada conforme definido por AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas documentadas estiverem presentes.
7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto indivíduos com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas, que devem ter bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL.
8. Reservas adequadas de medula óssea definidas por CAN ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido) e plaquetas ≥ 100 x 109/L.
9. Função renal adequada definida por creatinina sérica normal ou depuração de creatinina ≥ 45 ml/min [medida usando urina de 24 horas, calculada usando CockroftGault ou estimada usando o método MDRD do National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( o método relatado pelos laboratórios MDACC)] Fórmula de Cockroft-Gault: CrCl = [(140-idade) • peso(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Multiplique por 0,85 para mulheres)
10. Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
11. Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo, definidas como não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa, devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

12. Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo e participantes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo devem permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas altamente eficazes desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a última dose de etrumadenant, 90 dias após a última dose de zimberelimabe, 180 dias após a última dose de pemetrexede, o que for mais longo.

    Consulte o apêndice 5

13. A capacidade de interromper os AINEs 2 dias antes (5 dias para AINEs de ação prolongada), no dia e 2 dias após a administração de Pemetrexede. A capacidade de tomar ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona de acordo com o protocolo.

o. Condições autoimunes leves (como psoríase localizada ou vitiligo) que requerem tratamento mínimo ou condições autoimunes sistêmicas bem controladas por agentes-alvo, como um anti-IL-17, que não afeta o sistema imunológico geral. Pacientes com histórico de tireoidite de Hashimoto que requerem apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem participar.

pág. A terapia anti-PD-1/PD-L1 prévia é obrigatória

Critério de exclusão:

1. QTc ≥480 ms usando a fórmula de correção QT de Fredericia
2. Devido ao risco potencial de interações medicamentosas com etrumadenant, os participantes não devem ter tido:

a. Tratamento com substratos BCRP conhecidos com uma janela terapêutica estreita, administrado oralmente (por exemplo, prazosina, rosuvastatina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início e durante o tratamento do estudo b. Tratamento com substratos P-gp conhecidos com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, digoxina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo c. Tratamento com indutores fortes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for maior) antes do início do tratamento do estudo d. Consulte o seguinte para obter mais exemplos de substratos, inibidores e indutores relevantes com potencial para interações medicamentosas com etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabela de interações medicamentosas-substratos-inibidores-e-indutores

c. Qualquer condição gastrointestinal que impeça o uso de medicamentos orais (por exemplo, dificuldade para engolir, náusea, vômito ou má absorção)

d. Tratamento prévio com um agente direcionado à via da adenosina

e. História de reações alérgicas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão

f. Malignidades primárias do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC, incluindo metástases leptomeníngeas, não são permitidas. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidos se as metástases cerebrais permanecerem estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após o tratamento anterior e sem necessidade contínua de esteroides.

g. Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença há menos de 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado controlado, carcinoma papilífero de tireoide controlado e carcinoma in situ de qualquer localização.

h. Mulheres que estão grávidas ou amamentando ou pretendem engravidar durante sua participação no estudo.

eu. Presença de grande fluido do terceiro espaço que não pode ser controlado pela drenagem. Para pacientes que desenvolvem ou apresentam derrame pleural ou peritoneal clinicamente significativo (com base nos sintomas ou no exame clínico) antes ou durante o início da terapia com Pemetrexedo, deve-se considerar a drenagem do derrame antes da administração. No entanto, se, na opinião do investigador, o derrame representa progressão da doença, o paciente deve ser descontinuado da terapia do estudo.

j. Pacientes com doença inflamatória intestinal ativa (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e distúrbios autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener] são excluídos deste estudo.

k. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios, esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade e doses de esteroides de reposição adrenal ≤10mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

eu. História de imunodeficiência primária.

m. Pacientes com transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

n. Vacinações vivas dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia e durante os testes são proibidas. Receber uma vacina COVID-19 a qualquer momento não resultará na exclusão do estudo.

o. Resultados de testes verdadeiros positivos para hepatite A, B ou C ativa durante a triagem.

pág. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

q. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, pneumonite atual, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca sintomática ou doença pulmonar intersticial.

r. Doença psiquiátrica/situações sociais não controladas que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.

s. Alergia ou hipersensibilidade conhecida para estudar formulações de medicamentos.

t. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo IP ou co-IPs dentro de 28 dias antes da primeira dose de terapia) ou ainda se recuperando de cirurgia anterior.

você. Paciente atualmente em diálise.

v. Pacientes que tiveram que descontinuar a terapia de checkpoint devido a toxicidade de grau 4 no passado

c. Terapia antifolato prévia no contexto de quimioterapia neoadjuvante ou doença metastática.