以前に治療された進行性または転移性 MTAP 欠損尿路上皮癌患者におけるペメトレキセドと AB928 (エトルマデナント) + AB122 (ジンベレリマブ) のトリプレットの組み合わせを評価する第 2 相試験

包含基準:

1. -スクリーニング時の年齢が18歳以上
2. 患者は、MTAP欠損転移性尿路上皮がんの組織学的確認が必要です。 MTAP 欠損症は、機関の CLIA 認定 IHC または次世代シーケンス (FoundationOne または MDACC ゲノム解析など) によって、MTAP 遺伝子のコピー数の損失を示すことによって検証する必要があります。 腺、扁平上皮、肉腫様、微小乳頭状、形質細胞様、および小細胞変化などの組織学的変異は、これらの腫瘍が MTAP 欠損である場合、この試験で許可されます。
3. 患者は、2 番目以降の治療（PD-(L)1 剤による ICI 後）を考慮することができます。 以前の膀胱内療法は許可されており、以前の治療ラインとしてはカウントされません。

4. すべての患者は、RECIST v1.1 による測定可能な疾患と、生検に十分な大きさの腫瘍を持っている必要があります。 一般に、肝臓と肺の病変は少なくとも 1.0 cm である必要があり、リンパ節のみの疾患の患者では、病変の最短寸法が 1.5 cm 以上である必要があります。

   測定可能な溶解性欠損が存在する場合、骨に限定された疾患を有する患者は適格である可能性があります。 研究 PI は、測定可能性に関する問題の最終的な仲裁人です。 麻酔下の膀胱検査で三次元の腫瘤または骨盤側壁固定を有する患者は、測定可能な疾患があると見なされます。

5. -患者はECOGパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません。
6. -ASTまたはALTで定義された適切な肝機能≤2.5 x ULN、または文書化された肝転移が存在する場合は≤5 x ULN。
7. -総ビリルビン≤1.5 x ULN、ベースラインの総ビリルビン≤3.0 mg / dLを持たなければならないギルバート症候群または肝転移のある被験者を除く。
8. ANC ≥ 1.5 x 109/L、ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (輸血された可能性あり)、および血小板 ≥ 100 x 109/L によって定義される適切な骨髄予備。
9. 正常な血清クレアチニンによって定義される適切な腎機能、またはクレアチニンクリアランス≧45ml/分[24時間尿を使用して測定、CockroftGaultを使用して計算、または国立腎臓病教育プログラム(NKDEP)のMDRD法を使用して推定( MDACC 研究所によって報告された方法)] Cockroft-Gault 式: CrCl = [(140-年齢) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (女性の場合は 0.85 を掛ける)
10. -出産の可能性のある女性のスクリーニングでの血清または尿妊娠検査が陰性。
11. -生殖能力のある女性参加者は、外科的に滅菌されておらず、初潮から閉経後1年の間に定義され、研究治療開始前の4週間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません

12. 生殖能力のある女性参加者および生殖能力のある女性パートナーを持つ男性参加者は、研究治療の開始からエトルマデナントの最終投与後30日まで、禁欲を維持する（異性間性交を控える）か、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。ペメトレキセドの最後の投与から 180 日後のいずれか長い方のジンベレリマブの投与。

    付録 5 を参照してください。

13. ペメトレキセドの投与の 2 日前 (長時間作用型 NSAID の場合は 5 日間)、当日、および 2 日後に NSAID を中断する能力。 プロトコルに従って葉酸、ビタミン B12、およびデキサメタゾンを摂取する能力。

o.最小限の治療しか必要としない軽度の自己免疫状態 (限局性乾癬や白斑など)、または免疫系全体に影響を与えない抗 IL-17 などの標的薬剤によって適切に制御される全身性自己免疫状態。 ホルモン補充のみを必要とする橋本甲状腺炎、I型糖尿病、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の病歴のある患者は、参加が許可されます。

p。以前の抗PD-1 / PD-L1療法は必須です

除外基準:

1. フレデリシアのQT補正式を使用したQTc≧480ミリ秒
2. エトルマデナントとの薬物間相互作用の潜在的なリスクがあるため、参加者は以下を持っていてはなりません:

a. a. 研究治療の開始前および試験中の 4 週間以内または 5 半減期以内 (どちらか長い方) に経口投与 (例: プラゾシン、ロスバスタチン) された、治療域の狭い既知の BCRP 基質による治療 b. 治験治療開始前の薬物の４週間または５半減期（いずれか長い方）以内に経口投与（例えば、ジゴキシン）された狭い治療域を有する既知のＰ−ｇｐ基質による治療 ｃ． -既知の強力な CYP3A4 誘導剤（リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズ ワートなど）および強力な CYP3A4 阻害剤（クラリスロマイシン、グレープフルーツ ジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾールなど）による 4 週間以内の治療または試験治療開始前の５回の薬物半減期（いずれか長い方） ｄ． エトルマデナントとの薬物間相互作用の可能性がある関連基質、阻害剤、および誘導剤の例については、以下を参照してください。薬物相互作用-表-基質-阻害剤-および-誘導剤

c. -経口薬の使用を妨げる胃腸の状態（例：嚥下困難、吐き気、嘔吐、または吸収不良）

d.アデノシン経路を標的とする薬剤による前治療

e. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応の病歴

f. 原発性中枢神経系 (CNS) 悪性腫瘍または CNS 転移 (軟髄膜転移を含む) は許可されません。 以前に治療された脳転移のある被験者は、脳転移が前の治療から少なくとも4週間安定しており、継続的なステロイドの必要がない場合は許可されます。

g. -患者が2年未満無病である他の悪性腫瘍。ただし、非黒色腫性皮膚がん、制御された限局性前立腺がん、制御された甲状腺乳頭がん、および任意の部位の上皮内がんを除く。

h. -妊娠中または授乳中の女性、または研究への参加中に妊娠する予定の女性。

私。ドレンでは制御できない大きな第 3 空間流体の存在。 ペメトレキセド治療の開始前または開始中に、ベースラインで臨床的に重要な胸水または腹水が発生したり、(症状または臨床検査に基づいて) ある患者では、投与前に胸水を排出することを検討する必要があります。 しかし、研究者の意見では、浸出液が疾患の進行を表している場合、患者は研究療法を中止する必要があります。

j.活動性の炎症性腸疾患 (クローン病および潰瘍性大腸炎を含む) および関節リウマチ、全身性進行性硬化症 [強皮症]、全身性エリテマトーデスまたは自己免疫性血管炎 [例: ウェゲナー肉芽腫症] などの自己免疫疾患の患者は、この研究から除外されます。

k. -コルチコステロイド（> 10mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 治験薬の初回投与前の14日以内。 吸入ステロイド、過敏症反応の前薬としてのステロイド、および副腎置換ステロイドの用量は、1日10mg以下のプレドニゾン相当量で、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。

l.原発性免疫不全の病歴。

メートル。 -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植を受けた患者。

n.治療の初回投与から 4 週間以内および治験中の生ワクチン接種は禁止されています。 任意の時点で COVID-19 ワクチンを接種しても、試験から除外されることはありません。

o. -スクリーニング中の活動性A型、B型、またはC型肝炎の真陽性の検査結果。

p。 -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。

q. -進行中または活動性の感染、現在の肺炎、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、症候性心不整脈、または間質性肺疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。

r. -制御されていない精神疾患/社会的状況 研究要件の遵守を制限するか、被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう.

秒。 -薬物製剤を研究するための既知のアレルギーまたは過敏症。

t。 -主要な外科的処置（最初の投与前の28日以内にPIまたはco-PIによって定義された 治療）、または以前の手術からまだ回復中。

あなた。現在透析を受けている患者。

v. 過去にグレード4の毒性によりチェックポイント療法を中止しなければならなかった患者

w。 -ネオアジュバント化学療法または転移性疾患の文脈における以前の抗葉酸療法。