Исследование фазы 2 по оценке тройной комбинации пеметрекседа плюс AB928 (этрумаденант) + AB122 (зимберелимаб) у пациентов с ранее леченным прогрессирующим или метастатическим MTAP-дефицитным уротелиальным раком

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент скрининга
2. Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение метастатической уротелиальной карциномы с дефицитом MTAP. Дефицит MTAP должен быть подтвержден институциональным IHC, сертифицированным CLIA, или секвенированием Next gen (например, геномным анализом FoundationOne или MDACC), показывающим потерю числа копий гена MTAP. Гистологические варианты, такие как железистые, плоскоклеточные, саркоматоидные, микропапиллярные, плазмацитоидные и мелкоклеточные изменения, будут разрешены для этого исследования, если эти опухоли дефицитны по MTAP.
3. Пациентов можно рассматривать для второй линии терапии или за ее пределами (после ICI с препаратом PD-(L)1). Любая предшествующая внутрипузырная терапия разрешена и не считается предшествующей терапией.

4. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1 и опухоли достаточных размеров для биопсии. Как правило, поражения печени и легких должны быть не менее 1,0 см, а у пациентов с поражением только лимфатических узлов поражения должны быть ≥ 1,5 см в самом коротком измерении.

   Пациенты с заболеванием, ограниченным костью, могут иметь право на участие, если присутствует измеримый литический дефект. PI исследования является окончательным арбитром в вопросах, связанных с измеримостью. Считается, что у пациентов с трехмерным образованием или фиксацией боковой стенки таза при исследовании мочевого пузыря под анестезией заболевание поддается измерению.

5. Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG ≤ 2.
6. Адекватная функция печени, определяемая по АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если присутствуют документально подтвержденные метастазы в печень.
7. Общий билирубин ≤ 1,5 x ULN, за исключением пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых исходный уровень общего билирубина должен быть ≤ 3,0 мг/дл.
8. Адекватные запасы костного мозга, определяемые по КЧН ≥ 1,5 x 109/л, гемоглобину ≥ 9 г/дл (возможно, было перелито) и тромбоцитам ≥ 100 x 109/л.
9. Адекватная функция почек, определяемая нормальным уровнем креатинина в сыворотке или клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин [либо измеренная с использованием 24-часовой мочи, рассчитанная с помощью Кокрофта-Голта, либо оцененная с использованием метода MDRD Национальной образовательной программы по заболеваниям почек (NKDEP) ( метод, представленный лабораториями MDACC)] Формула Кокрофта-Голта: CrCl = [(140-возраст) • вес (кг)]/[72 • Creat (мг/дл)] (умножьте на 0,85 для женщин)
10. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
11. Женщины-участницы репродуктивного возраста, определяемые как нестерилизованные хирургическим путем и в период между менархе и 1 годом после менопаузы, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

12. Участники женского пола репродуктивного возраста и участники мужского пола с партнершами репродуктивного возраста должны соблюдать воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективные меры контрацепции с начала исследуемого лечения до 30 дней после последней дозы этрумаденанта, 90 дней после последней дозы. дозу зимберелимаба через 180 дней после последней дозы пеметрекседа, в зависимости от того, что наступит дольше.

    Пожалуйста, обратитесь к приложению 5

13. Возможность прерывания приема НПВП за 2 дня до (5 дней для НПВП длительного действия), в день и через 2 дня после введения пеметрекседа. Возможность принимать фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон согласно протоколу.

о. Легкие аутоиммунные состояния (такие как локализованный псориаз или витилиго), требующие минимального лечения, или системные аутоиммунные состояния, хорошо контролируемые целевыми агентами, такими как анти-ИЛ-17, которые не влияют на иммунную систему в целом. К участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

п. Предварительная анти-PD-1/PD-L1 терапия обязательна.

Критерий исключения:

1. QTc ≥480 мс с использованием формулы коррекции интервала QT Фредерисии
2. Из-за потенциального риска лекарственного взаимодействия с этрумаденантом у участников не должно быть:

а. Лечение известными субстратами BCRP с узким терапевтическим диапазоном, вводимыми перорально (например, празозин, розувастатин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала и в течение всего исследуемого лечения b. Лечение известными субстратами P-gp с узким терапевтическим окном, вводимыми перорально (например, дигоксин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения c. Лечение известными сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем) и сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, грейпфрутовым соком, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, телитромицином и вориконазолом) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения d. Дополнительные примеры соответствующих субстратов, ингибиторов и индукторов, которые могут взаимодействовать с этрумаденантом, см. ниже: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- Лекарственные взаимодействия-таблица-субстраты-ингибиторы-и-индукторы

в. Любое желудочно-кишечное заболевание, препятствующее использованию пероральных препаратов (например, затрудненное глотание, тошнота, рвота или мальабсорбция)

д. Предшествующее лечение агентом, воздействующим на аденозиновый путь.

е. Тяжелые аллергические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

ф. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы, не допускаются. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, будут допущены к участию, если метастазы в головной мозг были стабильными в течение как минимум 4 недель после предшествующего лечения и при этом не требуется постоянная потребность в стероидах.

г. Любое другое злокачественное новообразование, от которого пациент был свободен менее 2 лет, за исключением немеланомного рака кожи, контролируемого локализованного рака предстательной железы, контролируемой папиллярной карциномы щитовидной железы и карциномы in situ любой локализации.

час Женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.

я. Наличие большого количества жидкости в третьем пространстве, которое не может контролироваться дренированием. Для пациентов, у которых развился или имелся исходно клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот (на основании симптомов или клинического обследования) до или во время начала терапии пеметрекседом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед введением дозы. Однако, если, по мнению исследователя, выпот свидетельствует о прогрессировании заболевания, пациенту следует прекратить прием исследуемой терапии.

Дж. Пациенты с активным воспалительным заболеванием кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера], исключаются из этого исследования.

к. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные стероиды, стероиды в качестве премедикаментов при реакциях гиперчувствительности и стероиды для замены надпочечников в дозах ≤10 мг эквивалента преднизолона в день.

л. В анамнезе первичный иммунодефицит.

м. Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию органов, в том числе аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

н. Живая вакцинация в течение 4 недель после первой дозы терапии и во время испытаний запрещена. Получение вакцины от COVID-19 в любой момент времени не приведет к исключению из испытания.

о. Истинные положительные результаты теста на активный гепатит А, В или С во время скрининга.

п. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

кв. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, текущий пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, симптоматическую сердечную аритмию или интерстициальное заболевание легких.

р. Неконтролируемое психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

с. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам.

т. Серьезная хирургическая процедура (как определено PI или co-PI в течение 28 дней до первой дозы терапии) или восстановление после предыдущей операции.

ты В настоящее время пациент находится на диализе.

v. Пациенты, которым в прошлом пришлось прекратить терапию контрольными точками из-за токсичности 4 степени

ж. Предшествующая терапия антифолатами в контексте неоадъювантной химиотерапии или метастатического заболевания.