Un estudio de fase 2 para evaluar la combinación triple de pemetrexed más AB928 (etrumadenant) + AB122 (zimberelimab) en pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico con deficiencia de MTAP previamente tratado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años de edad en el momento de la selección
2. Los pacientes deben tener confirmación histológica de carcinoma urotelial metastásico deficiente en MTAP. La deficiencia de MTAP debe verificarse mediante IHC certificado por CLIA institucional o mediante secuenciación de próxima generación (como FoundationOne o análisis genómico MDACC) que muestre la pérdida del número de copias del gen MTAP. En este ensayo se permitirán variantes histológicas como cambios glandulares, escamosos, sarcomatoides, micropapilares, plasmocitoides y de células pequeñas si estos tumores son deficientes en MTAP.
3. Los pacientes pueden ser considerados para la terapia de segunda línea o más allá (después de ICI con el agente PD-(L)1). Se permite cualquier terapia intravesical previa y no cuenta como una línea de terapia previa.

4. Todos los pacientes deben tener enfermedad medible por RECIST v1.1 y tumores de tamaño suficiente para biopsia. En general, las lesiones hepáticas y pulmonares deben tener al menos 1,0 cm, y los pacientes con enfermedad de los ganglios linfáticos únicamente deben tener lesiones de ≥ 1,5 cm en su dimensión más corta.

   Los pacientes con enfermedad confinada al hueso pueden ser elegibles si existe un defecto lítico medible. El IP del estudio es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la mensurabilidad. Se considera que los pacientes con una masa tridimensional o fijación de la pared pélvica en el examen de la vejiga bajo anestesia tienen una enfermedad medible.

5. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG ≤ 2.
6. Función hepática adecuada definida por AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas documentadas.
7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL.
8. Reservas adecuadas de médula ósea definidas por un ANC ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundida) y plaquetas ≥ 100 x 109/L.
9. Función renal adecuada definida por una creatinina sérica normal o un aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min [ya sea medido con orina de 24 horas, calculado con CockroftGault o estimado con el método MDRD del Programa Nacional de Educación sobre Enfermedades Renales (NKDEP) ( el método informado por los laboratorios MDACC)] Fórmula de Cockroft-Gault: CrCl = [(140-edad) • peso (kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Multiplicar por 0,85 para mujeres)
10. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
11. Las participantes femeninas con potencial reproductivo, definidas como no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

12. Las participantes femeninas con potencial reproductivo y los participantes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de etrumadenant, 90 días después de la última dosis de zimberelimab, 180 días después de la última dosis de pemetrexed, lo que sea más largo.

    Consulte el apéndice 5

13. La capacidad de interrumpir los AINE 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día y 2 días después de la administración de Pemetrexed. La capacidad de tomar ácido fólico, vitamina B12 y dexametasona según protocolo.

o Condiciones autoinmunes leves (como la psoriasis localizada o el vitíligo) que requieren un tratamiento mínimo o condiciones autoinmunes sistémicas bien controladas por agentes diana como un anti-IL-17 que no afecta el sistema inmunológico en general. Los pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden participar.

pag. Es obligatorio el tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1

Criterio de exclusión:

1. QTc ≥480 ms usando la fórmula de corrección QT de Fredericia
2. Debido al riesgo potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant, los participantes no deben haber tenido:

a. Tratamiento con sustratos conocidos de BCRP con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio y durante el tratamiento del estudio b. Tratamiento con sustratos de gp-P conocidos con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio c. Tratamiento con inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (la que sea más prolongada) antes del inicio del tratamiento del estudio d. Consulte lo siguiente para obtener más ejemplos de sustratos, inhibidores e inductores relevantes con el potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabla-de-interacciones-medicamentos-sustratos-inhibidores-e-inductores

C. Cualquier afección gastrointestinal que impida el uso de medicamentos orales (por ejemplo, dificultad para tragar, náuseas, vómitos o malabsorción)

d. Tratamiento previo con un agente dirigido a la vía de la adenosina

mi. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

F. No se permiten las neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) ni las metástasis del SNC, incluidas las metástasis leptomeníngeas. Se permitirán los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente si las metástasis cerebrales se han mantenido estables durante al menos 4 semanas después del tratamiento previo y no requieren esteroides en curso.

gramo. Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, excepto el cáncer de piel no melanomatoso, el cáncer de próstata localizado controlado, el carcinoma papilar de tiroides controlado y el carcinoma in situ de cualquier localización.

H. Mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio.

i. Presencia de gran líquido en el tercer espacio que no puede ser controlado por drenaje. Para los pacientes que desarrollan o tienen derrames pleurales o peritoneales basales clínicamente significativos (sobre la base de los síntomas o el examen clínico) antes o durante el inicio del tratamiento con pemetrexed, se debe considerar drenar el derrame antes de la dosificación. Sin embargo, si, en opinión del investigador, el derrame representa una progresión de la enfermedad, se debe suspender al paciente del tratamiento del estudio.

j. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener] están excluidos de este estudio.

k. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados, los esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

yo Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.

metro. Pacientes que hayan tenido un trasplante de órgano previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.

norte. Se prohíben las vacunas vivas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia y durante los ensayos. Recibir una vacuna COVID-19 en cualquier momento no resultará en la exclusión del ensayo.

o Resultados positivos verdaderos de la prueba de hepatitis A, B o C activa durante la detección.

pag. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

q. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o enfermedad pulmonar intersticial.

R. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales no controladas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

s. Alergia o hipersensibilidad conocidas a las formulaciones del fármaco en estudio.

t. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el PI o co-PI dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de terapia) o aún recuperándose de una cirugía previa.

tu Paciente actualmente en diálisis.

v. Pacientes que tuvieron que suspender la terapia de punto de control debido a toxicidad de grado 4 en el pasado

w. Tratamiento previo con antifolatos en el contexto de quimioterapia neoadyuvante o enfermedad metastásica.