Studie fáze 2 k vyhodnocení tripletové kombinace Pemetrexedu Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) u pacientů s dříve léčeným pokročilým nebo metastatickým MTAP deficitním uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době screeningu
2. Pacienti musí mít histologické potvrzení metastatického uroteliálního karcinomu s deficitem MTAP. Deficit MTAP musí být ověřen institucionální IHC s certifikací CLIA nebo sekvenováním Next gen (jako je genomická analýza FoundationOne nebo MDACC), která ukazuje ztrátu počtu kopií genu MTAP. Histologické varianty, jako jsou glandulární, skvamózní, sarkomatoidní, mikropapilární, plazmacytoidní a malobuněčné změny, budou pro tuto studii povoleny, pokud jsou tyto nádory deficitní na MTAP.
3. Pacienti mohou být zvažováni pro druhou linii terapie nebo po ní (po ICI s látkou PD-(L)1). Jakákoli předchozí intravezikální terapie je povolena a nepočítá se jako předchozí linie terapie.

4. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 a nádory dostatečné velikosti pro biopsii. Obecně by jaterní a plicní léze měly být alespoň 1,0 cm a pacienti s onemocněním pouze lymfatických uzlin by měli mít léze ≥ 1,5 cm v nejkratším rozměru.

   Pacienti s onemocněním omezeným na kost mohou být způsobilí, pokud je přítomen měřitelný lytický defekt. Studie PI je konečným arbitrem v otázkách souvisejících s měřitelností. Pacienti s trojrozměrnou fixací hmoty nebo pánevní stěny při vyšetření močového měchýře v anestezii jsou považováni za pacienty s měřitelným onemocněním.

5. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG ≤ 2.
6. Adekvátní jaterní funkce definovaná jako AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny zdokumentované jaterní metastázy.
7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kromě subjektů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
8. Adekvátní zásoby kostní dřeně, jak je definováno ANC ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná transfuze) a krevní destičky ≥ 100 x 109/l.
9. Adekvátní funkce ledvin, jak je definována normálním sérovým kreatininem nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/min [buď měřeno pomocí 24hodinové moči, vypočtené pomocí CockroftGault, nebo odhadnuté pomocí metody MDRD z Národního vzdělávacího programu pro onemocnění ledvin (NKDEP) ( metoda hlášená laboratořemi MDACC)] Cockroft-Gaultův vzorec: CrCl = [(140-věk) • hmotn.(kg)]/[72 •Creat (mg/dl)] (Vynásobte 0,85 pro ženy)
10. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
11. Účastnice s reprodukčním potenciálem, definované jako nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze, musí mít negativní těhotenský test v séru do 4 týdnů před zahájením studijní léčby

12. Ženy s reprodukčním potenciálem a mužští účastníci s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí zůstat abstinenti (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat vysoce účinná antikoncepční opatření od začátku studijní léčby do 30 dnů po poslední dávce etrumadenantu, 90 dnů po poslední dávka zimberelimabu, 180 dní po poslední dávce pemetrexedu, podle toho, která doba je delší.

    Viz příloha 5

13. Schopnost přerušit NSAID 2 dny před (5 dnů u dlouhodobě působících NSAID), den a 2 dny po podání pemetrexedu. Schopnost užívat kyselinu listovou, vitamín B12 a dexamethason podle protokolu.

Ó. Mírné autoimunitní stavy (jako je lokalizovaná psoriáza nebo vitiligo) vyžadující minimální léčbu nebo systémové autoimunitní stavy dobře kontrolované cílovými činidly, jako je anti-IL-17, které neovlivňují celkový imunitní systém. Zúčastnit se mohou pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem typu I nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

p. Předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1 je povinná

Kritéria vyloučení:

1. QTc ≥480 ms pomocí Fredericiaova vzorce korekce QT
2. Vzhledem k potenciálnímu riziku lékových interakcí s etrumadenantem nesměli účastníci mít:

A. Léčba známými substráty BCRP s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. prazosin, rosuvastatin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením a v průběhu studijní léčby b. Léčba známými substráty P-gp s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. digoxin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby c. Léčba známými silnými induktory CYP3A4 (např. rifampinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) a silnými inhibitory CYP3A4 (např. 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby d. Další příklady relevantních substrátů, inhibitorů a induktorů s potenciálem lékových interakcí s etrumadenantem naleznete níže: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- Lékové interakce-tabulka-substráty-inhibitory-a-induktory

C. Jakýkoli gastrointestinální stav, který by vylučoval užívání perorálních léků (např. potíže s polykáním, nevolnost, zvracení nebo malabsorpce)

d. Předchozí léčba činidlem zaměřeným na adenosinovou dráhu

E. Anamnéza závažných alergických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny

F. Primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy do CNS, včetně leptomeningeálních metastáz, nejsou povoleny. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami budou povoleny, pokud byly mozkové metastázy stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po předchozí léčbě a žádná pokračující potřeba steroidů.

G. Jakákoli jiná malignita, u které je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou nemelanomatózního karcinomu kůže, kontrolovaného lokalizovaného karcinomu prostaty, kontrolovaného papilárního karcinomu štítné žlázy a in situ karcinomu jakékoli lokalizace.

h. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti ve studii.

i. Přítomnost velké tekutiny třetího prostoru, kterou nelze ovládat drenáží. U pacientů, u kterých se rozvinou nebo mají výchozí klinicky významné pleurální nebo peritoneální výpotky (na základě příznaků nebo klinického vyšetření) před zahájením léčby pemetrexedem nebo během ní, je třeba zvážit odvodnění výpotku před podáním dávky. Pokud však podle názoru zkoušejícího výpotek představuje progresi onemocnění, pacientovi by měla být studijní terapie přerušena.

j. Pacienti s aktivním zánětlivým onemocněním střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza] jsou z této studie vyloučeni.

k. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. V nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační steroidy, steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí a steroidy pro náhradu nadledvinek v dávkách ≤ 10 mg denně ekvivalentů prednisonu.

l. Primární imunodeficience v anamnéze.

m Pacienti po předchozí transplantaci orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

n. Živé očkování během 4 týdnů od první dávky terapie a během zkoušek je zakázáno. Obdržení vakcíny proti COVID-19 v kterémkoli časovém bodě nebude mít za následek vyloučení ze studie.

Ó. Skutečně pozitivní výsledky testů na aktivní hepatitidu A, B nebo C během screeningu.

p. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

q. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, současná pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, symptomatická srdeční arytmie nebo intersticiální plicní onemocnění.

r. Nekontrolované psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

s. Známá alergie nebo přecitlivělost na studované lékové formy.

t. Velký chirurgický zákrok (jak je definován PI nebo ko-PI během 28 dnů před první dávkou terapie) nebo stále se zotavující z předchozího chirurgického zákroku.

u Pacient v současné době na dialýze.

v. Pacienti, kteří museli v minulosti přerušit terapii kontrolními body kvůli toxicitě 4. stupně

w. Předchozí antifolátová terapie v kontextu neoadjuvantní chemoterapie nebo metastatického onemocnění.