En fase 2-studie for å evaluere triplettkombinasjonen av Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) hos pasienter med tidligere behandlet avansert eller metastatisk MTAP-manglende urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for screening
2. Pasienter må ha histologisk bekreftelse på MTAP-mangel metastatisk urotelialt karsinom. MTAP-mangel må verifiseres av institusjonell CLIA-sertifisert IHC eller ved Next gen-sekvensering (som FoundationOne eller MDACC genomisk analyse) som viser kopinummertap av MTAP-gen. Histologiske varianter som kjertel, plateepitel, sarcomatoid, mikropapillære, plasmacytoide og små celleforandringer vil tillates for denne studien hvis disse svulstene er MTAP-mangelfulle.
3. Pasienter kan vurderes for andre behandlingslinje eller utover (etter ICI med PD-(L)1-middel). All tidligere intravesikal terapi er tillatt og teller ikke som en tidligere behandlingslinje.

4. Alle pasienter må ha målbar sykdom etter RECIST v1.1 og svulster av tilstrekkelig størrelse for biopsi. Generelt bør lever- og lungelesjoner være minst 1,0 cm, og pasienter med kun lymfeknutesykdom bør ha lesjoner på ≥ 1,5 cm i korteste dimensjon.

   Pasienter med sykdom begrenset til bein kan være kvalifisert hvis en målbar lytisk defekt er tilstede. Studiens PI er den endelige dommeren i spørsmål knyttet til målbarhet. Pasienter med tredimensjonal masse eller bekkensideveggfiksering ved blæreundersøkelse i narkose anses å ha målbar sykdom.

5. Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
6. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 x ULN hvis dokumenterte levermetastaser er tilstede.
7. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, unntatt personer med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som må ha en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
8. Tilstrekkelige benmargsreserver som definert ved ANC ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert) og blodplater ≥ 100 x 109/L.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av et normalt serumkreatinin, eller en kreatininclearance ≥ 45 ml/min [enten målt med 24-timers urin, beregnet med CockroftGault, eller estimert ved bruk av MDRD-metoden fra National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( metoden rapportert av MDACC-laboratorier)] Cockroft-Gault-formel: CrCl = [(140-alder) • vekt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Multipiser med 0,85 for kvinner)
10. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
11. Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial, definert som ikke kirurgisk steriliserte og mellom menarche og 1 år etter menopause, må ha en negativ serumgraviditetstest innen 4 uker før oppstart av studiebehandling

12. Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial og mannlige deltakere med kvinnelige partnere med reproduktivt potensial må forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke svært effektive prevensjonstiltak fra starten av studiebehandlingen til 30 dager etter siste dose etrumadenant, 90 dager etter siste dose zimberelimab, 180 dager etter siste dose med pemetrexed, avhengig av hva som er lengst.

    Se vedlegg 5

13. Evnen til å avbryte NSAIDs 2 dager før (5 dager for langtidsvirkende NSAIDs), dagen for og 2 dager etter administrering av Pemetrexed. Evnen til å ta folsyre, vitamin B12 og deksametason i henhold til protokollen.

o. Milde autoimmune tilstander (som lokalisert psoriasis eller vitiligo) som krever minimal behandling eller systemiske autoimmune tilstander som er godt kontrollert av målmidler som en anti-IL-17 som ikke påvirker det totale immunsystemet. Pasienter med en historie med Hashimotos tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, type I diabetes eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, får delta.

s. Forutgående anti-PD-1/PD-L1-behandling er obligatorisk

Ekskluderingskriterier:

1. QTc ≥480 msek ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel
2. På grunn av den potensielle risikoen for legemiddelinteraksjoner med etrumadenant, må deltakerne ikke ha hatt:

en. Behandling med kjente BCRP-substrater med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av og gjennom studiebehandling b. Behandling med kjente P-gp-substrater med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. digoksin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling c. Behandling med kjente sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, te poslitrokonazol, te poslitrokonazol, 4 weeks) 5 halveringstider av legemidlet (den som er lengst) før oppstart av studiebehandling d. Se følgende for flere eksempler på relevante substrater, inhibitorer og induktorer med potensial for legemiddelinteraksjoner med etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- medikamentinteraksjonstabell-substrater-hemmere-og-induktorer

c. Enhver gastrointestinal tilstand som vil utelukke bruk av orale medisiner (f.eks. problemer med å svelge, kvalme, oppkast eller malabsorpsjon)

d. Tidligere behandling med et middel rettet mot adenosinbanen

e. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner

f. Primære maligniteter i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, inkludert leptomeningeale metastaser, er ikke tillatt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser vil tillates dersom hjernemetastasene har vært stabile i minst 4 uker etter tidligere behandling og ingen pågående steroidbehov.

g. Enhver annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 2 år, bortsett fra ikke-melanomatøs hudkreft, kontrollert lokalisert prostatakreft, kontrollert skjoldbruskkjertelpapillær karsinom og in situ karsinom på et hvilket som helst sted.

h. Kvinner som er gravide eller ammer eller har tenkt å bli gravide mens de deltar i studien.

Jeg. Tilstedeværelse av stort tredjeromsvæske som ikke kan kontrolleres av drenering. For pasienter som utvikler eller har klinisk signifikante pleurale eller peritoneale effusjoner (på grunnlag av symptomer eller klinisk undersøkelse) før eller under oppstart av Pemetrexed-behandling, bør det vurderes å drenere effusjonen før dosering. Imidlertid, hvis etterforskeren mener at effusjonen representerer progresjon av sykdom, bør pasienten avbrytes fra studieterapi.

j. Pasienter med aktiv inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose] er ekskludert fra denne studien.

k. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider, steroider som premedier for overfølsomhetsreaksjoner og binyrerstatningssteroider doser ≤10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

l. Anamnese med primær immunsvikt.

m. Pasienter som har tidligere organtransplantert, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.

n. Levende vaksinasjoner innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen og under forsøk er forbudt. Å motta en covid-19-vaksine når som helst vil ikke føre til ekskludering fra forsøket.

o. Ekte positive testresultater for aktiv hepatitt A, B eller C under screening.

s. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

q. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, nåværende pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller interstitiell lungesykdom.

r. Ukontrollert psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

s. Kjent allergi eller overfølsomhet for å studere legemiddelformuleringer.

t. Større kirurgisk prosedyre (som definert av PI eller co-PI innen 28 dager før den første dosen av behandlingen) eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon.

u. Pasient i dialyse.

v. Pasienter som måtte avbryte sjekkpunktbehandling på grunn av grad 4 toksisitet tidligere

w. Tidligere antifolatbehandling i sammenheng med neoadjuvant kjemoterapi eller metastatisk sykdom.