Pirtobrutinib 与 Venetoclax 在复发难治性 MCL（套细胞淋巴瘤）患者中的 II 期研究

纳入标准：

1. 通过血液病理学在组织活检中确诊套细胞淋巴瘤，伴/不伴染色体易位 t(11;14)、(q13;q32) 和/或在组织活检中过度表达细胞周期蛋白 D1。 细胞周期蛋白 D1 阴性 MCL（允许通过 MDACC 的血液病理学证实）（通过 MDACC 的病理学证实）和/或组织活检中的 CD20 阳性。
2. 患者能够服用口服药物
3. 复发的 MCL（不考虑预后因素），包括任何线或既往治疗或既往接受过依鲁替尼、acalabrutinib、zanubrutinib、其他 BTK 抑制剂或抗 CD19-CART 治疗的患者，单药或联合治疗（无既往维奈托克）或复发的高风险 MCL包或高风险生物 MIPI 评分
4. 愿意并能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和方案中列出的要求和限制。
5. 签署知情同意书时年龄 >=18 岁。
6. 患者必须患有二维可测量疾病。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或以下。
8. 除目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈或乳房“原位”癌或其他处于缓解期的恶性肿瘤（包括因放射治疗、手术或近距离放射治疗而处于缓解期的前列腺癌患者）外，既往无恶性肿瘤), 未积极治疗，预期寿命 > 3 年，与既往恶性肿瘤有关。 PI 可以根据患者的最大利益做出判断。
9. 患者必须患有复发或难治性 MCL（无论之前是否接触过 BTK 抑制剂或抗 CD19 CART）。
10. 凝血酶原时间（或国际标准化比率）和部分凝血活酶时间不超过机构正常范围上限的 1.2 倍（凝血酶原时间升高和已知狼疮抗凝剂的患者在咨询医疗监测员后可能有资格参与）。

11. 足够的 BM 功能独立于生长因子或 PRBC 或血小板输注支持（在筛选评估后 14 天内，必须在评估后 7 天内根据当地实验室参考范围满足 C1D1 无输血/G-CSF 的标准，如下所示：ra

    1. 血小板计数 >=50、000/mm3；
    2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm3 除非血细胞减少明显是由于 MCL 的骨髓受累
    3. 总血红蛋白 >= 8 g/dL（筛选后 2 周内无输血支持）；如果由于显着的 BM 受累而出现任何上述血细胞减少症 (a-c)，MCL 至少 30% 的 BM 受累（需要输血或粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持）MCL 患者可以在之后继续入组与 PI 或 Co-PI 讨论。 血细胞减少可能不是由于骨髓增生异常综合征 (MDS) 或发育不良 BM 的证据所致。

12. 由以下实验室值定义的适当器官功能：

    1. 肌酐清除率。 >=30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方法，附录 I），
    2. 总胆红素≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN 并有记录的肝脏受累和/或吉尔伯特病或受控免疫溶血或被认为是定期输血的影响。
    3. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)
13. 预计与淋巴瘤相关的预期寿命 >12 周。
14. 女性患者必须手术绝育、绝经（至少 1 年），或在开始研究治疗前 7 天内采集的血样或尿样进行筛查时妊娠试验确认为阴性结果。

15. 有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性必须愿意在最后一次研究治疗剂量后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 参加 Pirtobrutinib + venetoclax 研究的患者应在 Pirtobrutinib 与 venetoclax 联合用药的最后一剂后 6 个月内使用有效的避孕方式，以较长的时间段为准。 推荐的高效避孕方法是：

    • 荷尔蒙避孕药（避孕药、避孕贴或避孕环）
    • 宫内节育器 (IUD)
    • 节育注射
    • 双屏障方法（带有杀精凝胶的隔膜或带有避孕泡沫的避孕套）
    • 参与者或伴侣绝育（“输精管结扎”或输精管切除术） 具有生育潜力的男性和女性（定义为月经初潮后而非绝经后 [和 2 年非治疗引起的闭经] 或手术绝育）愿意观察常规和高度有效的避孕方法，在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内失败率 < 1%；这必须包括屏障方法，例如带杀精剂凝胶的避孕套或隔膜。 具有生育潜力的女性被定义为月经初潮后而非绝经后（以及 2 年非治疗引起的闭经）或手术绝育。 对于有未怀孕且有生育潜力的女性伴侣和有生育潜力的女性的男性受试者，建议采用以下高效避孕方法之一，如果持续和正确使用，每年的失败率低于 1% : 雌激素和孕激素联合激素避孕药与口服、阴道内或经皮抑制排卵有关，仅含孕激素的激素避孕药与口服、注射或植入物抑制排卵有关，宫内节育器 (IUD)，宫内激素-释放系统 (IUS)、双侧输卵管闭塞、伴侣输精管结扎术、性禁欲：仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性将根据研究持续时间和受试者通常的生活方式进行评估 (CTFG 2014)。

    本临床试验不可接受的节育方法是：

    1. 定期禁欲（日历、低温或排卵后方法）
    2. 退出（性交中断）
    3. 仅杀精剂
    4. 哺乳期闭经方法 • 在参与本方案期间以及最后一次服用任何研究药物后的 6 个月内禁止捐精。

16. 在计划的第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前，患者需要经历以下清除期。

    • 靶向药物、研究药物、治疗性单克隆抗体或细胞毒性化疗：5 个半衰期或 2 周，以较短者为准
    • 入组前 10 周内接受过免疫偶联抗体治疗。
    • 必须在参加研究前 28 天完成广域放疗（≥ 30% 的骨髓或全脑放疗）
    • 必须在研究登记前 7 天完成姑息性有限视野放疗。 注意：在已知系统性淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS) 的情况下：如果研究者提供了令人信服的临床理由并记录在案，则先前接受过 CNS 累及治疗且神经功能稳定且没有疾病证据的患者可能符合条件IND 医学监督的批准。
17. 除脱发和 2 级周围神经病变外，先前治疗相关的 AE 必须已恢复至 ≤ 1 级。

排除标准：

1. 已知淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)。 既往接受过中枢神经系统受累治疗且神经系统稳定且没有疾病证据的患者（如 MRI 大脑和/或 CSF 或神经科医生的临床检查所示，如果向机构 IND 医学监测提供令人信服的临床理由，则可能符合条件。）

2. 在筛选期间，至少 2/3 个连续的心电图 (ECG) 校正心率 (QTcF) > 470 毫秒的 QT 间期延长，并且所有 3 个心电图的平均 QTcF > 470 毫秒。 QTcF 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 计算：QTcF = QT/(RR0.33)。

   • 可以根据研究者的判断尝试纠正疑似药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床安全的情况下才能停用违规药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物。
   • 允许对基础束支传导阻滞 (BBB) 进行更正。 注意：起搏器患者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常的病史，则符合条件
3. 出血素质史
4. C1D1 后 6 个月内有中风或颅内出血史
5. 入组前 28 天内接种活疫苗。
6. 已知对 Pirtobrutinib 的任何赋形剂或随机分配至对照组的预期共价 BTK 抑制剂过敏。
7. 既往接受 BTK 抑制剂治疗时发生大出血事件或 ≥ 3 级心律失常的患者。 注意：大出血定义为具有以下一项或多项特征的出血： 可能危及生命的出血，伴有血液动力学受损的体征或症状；与血红蛋白水平降低至少 2g/dL 相关的出血；或关键区域或器官出血（例如，腹膜后、关节内、心包、硬膜外或颅内出血或筋膜室综合征的肌肉内出血）。
8. 怀孕或哺乳期的女性。

9. 已知和不受控制的 HIV 感染。 如果满足以下所有条件，则允许携带 HIV（已知 HIV 1/2 抗体阳性）的参与者：

   • CD4+ T细胞计数≥350个/μL；
   • 具有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史的参与者如果在过去 12 个月内没有发生过机会性感染，则可能符合条件；
   • 如果参与者正在接受抗逆转录病毒治疗，则必须对特定药物进行评估以确定参与者是否符合条件（例如，排除服用强效 CYP3A 抑制剂（如利托那韦）的患者）。 如有必要，评估在参与研究之前切换到另一种有效的 ARV 治疗 (ART) 方案的可行性。 参与者需要接受至少 4 周的既定 ART，并且在入组前 HIV 病毒载量低于 400 拷贝/mL。
   • 不需要筛查 HIV 感染
10. 基于以下标准的已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染： 乙型肝炎病毒 (HBV)：排除乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性患者。 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性和 HBsAg 阴性的患者在入组前需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 排除乙型肝炎 PCR 阳性的患者。 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，患者需要在入组前获得丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 阴性结果。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除在外。
11. 其他具有临床意义的不受控制情况的证据，包括但不限于不受控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌性指甲感染除外），或研究者和医疗人员认为的其他具有临床意义的活动性疾病过程监护仪可能会给患者参与带来风险。 不需要筛查慢性病。
12. 研究期间或最后一剂研究治疗药物后 6 个月内怀孕、哺乳或计划母乳喂养

13. 重大心血管疾病定义为：

    • 入组前 2 个月内有不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征
    • 入组前 3 个月内有心肌梗塞病史，或
    • 在入组前 12 个月内通过任何方法记录的 LVEF ≤ 40%
    • ≥ 3 级 NYHA 心力衰竭功能分类系统，不受控制或有症状的心律失常

14. 在签署同意书时伴发的恶性肿瘤或既往恶性肿瘤的无病间隔期少于 1 年。 患有充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或充分治疗的原位癌（例如， 子宫颈）可以注册，而不管诊断时间如何。 允许患有受控的晚期前列腺癌（未接受积极化疗）的患者。 活动性第二恶性肿瘤，除非缓解且预期寿命 > 2 年。 例子包括：

    • 一个。充分治疗没有黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，没有当前疾病证据。
    • b.充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据。
    • C。局部（例如，淋巴结阴性）乳腺癌以治愈为目的进行治疗且没有活动性疾病证据超过 3 年并接受辅助激素治疗。
    • d.接受主动监测的局限性前列腺癌。
15. 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术或溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻。 有临床意义的活动性吸收不良综合征或其他可能影响维奈托克胃肠道 (GI) 吸收的情况。
16. 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉布立酶过敏。
17. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，研究者认为这些异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释和/或会使患者不适合报名参加这项研究。
18. 没有伴随的抗癌疗法、免疫疗法、细胞疗法或放射疗法。 研究治疗药物首次给药前 4 周内未进行过大手术。 化疗的清除期为 14 天。 靶向药物的清除期为 2 周或 5 个半衰期 (t1/2)（以较短者为准）。 基于抗体的免疫疗法或细胞疗法的清除期为 4 周。 放射治疗的清洗期为 7 天（有限视野）和 28 天（包括 BM 的扩展视野）。 清除期必须在任何治疗给药之前完成。
19. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或免疫性血小板减少症。 活动性不受控制的自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血 [AIHA]、特发性血小板减少性紫癜 [ITP]）是在研究登记前 4 周内引入新疗法或现有疗法升级以维持足够的血细胞计数。
20. 允许以任何剂量同时使用用于控制疾病相关疼痛的类固醇，但必须在开始任何研究治疗之前停用。 在研究开始时，对于非癌症相关的病症，允许每天使用高达 20 mg 泼尼松或同等剂量的皮质类固醇激素。
21. 入组后 60 天内有同种异体或自体干细胞移植 (SCT) 或嵌合抗原受体修饰 T 细胞 (CAR-T) 治疗史或存在以下任何情况，无论之前的 SCT 和/或 CAR-T 治疗时间如何： • 活动性移植物抗宿主病（GVHD）； • 移植后血细胞计数恢复不完全导致的血细胞减少； • 需要针对CAR-T 疗法的毒性进行抗细胞因子疗法； CAR-T疗法的神经毒性残留症状> 1级； • 正在进行的免疫抑制治疗（每天> 20 mg 泼尼松或同等剂量）。
22. 研究者认为已知的神经系统疾病或残留的神经系统毒性可能会使患者的神经系统毒性风险增加。
23. 活动性不受控制的全身感染。
24. 在 2 周内或 5 T1/2 内接受了研究药物，以较短者为准，在研究治疗的首次剂量之前。

26. 25. 当前使用某些强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂和/或强 P-gp 抑制剂进行治疗。 由于它们对 CYP3A4 的影响，禁止在研究治疗开始后 3 天内或计划在参与研究期间使用以下任何物质， • 葡萄柚或葡萄柚制品

• 塞维利亚橙子或塞维利亚橙子的产品
• 杨桃 27. 服用华法林和/或等效维生素 K 拮抗剂的患者被排除在外，因为这些药物的使用禁忌与 Pirtobrutinib 或 venetoclax。