Estudo de Fase II de Pirtobrutinibe com Venetoclax em Pacientes com MCL (Linfoma de Células do Manto) Recidivante e Refratário

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto em biópsia de tecido por hematopatologia com/sem translocação cromossômica t(11;14), (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em biópsia de tecido. Ciclina D1 MCL negativo (confirmado por hematopatologia no MDACC são permitidos) (confirmado por patologia no MDACC) e/ou positividade para CD20 em biópsia de tecido.
2. O paciente é capaz de tomar medicamentos orais
3. MCL recidivante (independentemente de fatores prognósticos), incluindo quaisquer linhas ou terapia anterior ou pacientes que receberam ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe, outro inibidor de BTK ou terapia antiCD19-CART, agente único ou em combinação (sem venetoclax anterior) ou MCL de alto risco recidivante incluindo qualquer um ou todos os seguintes (Blastóide/histologia pleomórfica), High Ki-67 (≥50%), TP53 mutado ou del17p por FISH, NSD2, NOTCH2, CDKN2A mutado ou MYC positivo por FISH ou MYC, amplificação de Bcl2, cariótipo complexo ou escore MIPI biológico de alto risco
4. Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo.
5. Idade a partir de >=18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
6. Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensional.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos.
8. Doença livre de malignidades prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia) ), não sendo tratado ativamente, com expectativa de vida > 3 anos referente à malignidade anterior. PI poderia usar julgamento no melhor interesse dos pacientes.
9. Os pacientes devem ter LCM recidivante ou refratário (independentemente de exposição anterior ao inibidor de BTK ou anti-CD19 CART).
10. Tempo de protrombina (ou razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial não deve exceder 1,2 vezes o limite superior institucional da faixa normal (pacientes com tempo de protrombina elevado e anticoagulante lúpico conhecido podem ser elegíveis para participação após consulta ao Monitor Médico).

11. Função adequada da BM independente do fator de crescimento ou PRBC ou suporte de transfusão de plaquetas (dentro de 14 dias da avaliação de triagem e os critérios devem ser atendidos em C1D1 sem transfusão/G-CSF dentro de 7 dias da avaliação, por intervalo de referência do laboratório local na triagem como segue:ra

    1. contagem de plaquetas >=50, 000/mm3;
    2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm3, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula por MCL
    3. hemoglobina total >= 8 g/dL (sem suporte transfusional dentro de 2 semanas da triagem); Se qualquer uma das citopenias mencionadas acima (a-c) estiver presente devido ao envolvimento significativo da MO, pelo menos 30% do envolvimento da MO por MCL (requer transfusão ou suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]) Os pacientes com MCL podem prosseguir com a inscrição após discussão com o PI ou Co-PI. As citopenias podem não ser devidas à evidência de síndrome mielodisplásica (SMD) ou MO hipoplásica.

12. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

    1. Depuração de creatinina. >=30 mL/min (pelo método Cockcroft-Gault, APÊNDICE I),
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert ou hemólise imune controlada ou considerado um efeito de transfusões sanguíneas regulares.
    3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)
13. Expectativa de vida projetada de > 12 semanas referente ao linfoma.
14. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas (por pelo menos 1 ano) ou ter resultados negativos confirmados para um teste de gravidez na triagem, em uma amostra de sangue ou urina obtida até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

15. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma eficaz de contracepção por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O paciente inscrito no estudo Pirtobrutinib+ venetoclax deve usar uma forma eficaz de contracepção por 6 meses após a última dose de Pirtobrutinib em combinação com venetoclax, o que for mais longo. Os métodos recomendados de controle de natalidade altamente eficaz são:

    • Contracepção hormonal (pílulas, adesivos ou anéis anticoncepcionais)
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Injeções anticoncepcionais
    • Métodos de dupla barreira (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma anticoncepcional)
    • Esterilização do participante ou parceiro ("tubos amarrados" ou vasectomia) Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo (definido como após a menarca e não pós-menopausa [e 2 anos de amenorréia induzida por terapia] ou cirurgicamente estéril) para observar métodos convencionais e altamente métodos eficazes de controle de natalidade com taxas de falha < 1% durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento em estudo; isso deve incluir métodos de barreira, como preservativo ou diafragma com gel espermicida. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como após a menarca e não na pós-menopausa (e 2 anos de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis. Para indivíduos do sexo masculino com uma parceira não grávida com potencial para engravidar e uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se um dos seguintes métodos de controle de natalidade altamente eficazes com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta : Contracepção hormonal combinada de estrogênio e progestágeno associada à inibição da ovulação administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica, contracepção hormonal somente de progestágeno associada à inibição da ovulação administrada oralmente, por injeção ou por implante, Dispositivo intrauterino (DIU) , Hormônio intrauterino -sistema de liberação (IUS), Oclusão tubária bilateral, Parceiro vasectomizado, Abstinência sexual: considerado um método altamente eficaz somente se definido como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual será avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida habitual do sujeito (CTFG 2014).

    Os métodos anticoncepcionais inaceitáveis ​​para este ensaio clínico são:

    1. Abstinência periódica (métodos de calendário, hipotérmico ou pós-ovulação)
    2. Retirada (coito interrompido)
    3. apenas espermicida
    4. Método de amenorreia lactacional • A doação de esperma é proibida durante a duração da participação neste protocolo e por 6 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo.

16. Os pacientes devem ter os seguintes períodos de washout antes do planejado Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).

    • Agentes direcionados, agentes em investigação, anticorpos monoclonais terapêuticos ou quimioterapia citotóxica: 5 meias-vidas ou 2 semanas, o que for menor
    • Tratamento de anticorpos imunoconjugados dentro de 10 semanas antes da inscrição.
    • Radiação de campo amplo (≥ 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total) deve ser concluída 28 dias antes da inscrição no estudo
    • A radiação paliativa de campo limitado deve ser concluída 7 dias antes da inscrição no estudo. Nota: No caso de envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma sistêmico: Pacientes com tratamento anterior para envolvimento do SNC que são neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida pelo investigador e com documentação Aprovação do IND Medical Monitor.
17. Os EAs relacionados ao tratamento anterior devem ter recuperado para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica de Grau 2.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma. Pacientes com tratamento anterior para envolvimento do SNC que são neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença (conforme demonstrado por ressonância magnética cerebral e/ou LCR ou exame clínico por neurologistas podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida ao IND Medical Monitor institucional).

2. Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos e QTcF médio > 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a triagem. O QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).

   • A correção da suspeita de prolongamento do intervalo QTcF induzido por medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento desencadeante ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do intervalo QTcF.
   • Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Observação: Pacientes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso
3. História de diátese hemorrágica
4. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses de C1D1
5. Vacinação com vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição.
6. Ter hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Pirtobrutinibe ou ao inibidor covalente de BTK pretendido se for randomizado para o braço de controle.
7. Pacientes que apresentaram um evento hemorrágico importante ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento anterior com um inibidor de BTK. NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento com uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado a uma diminuição no nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intra-articular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental).
8. Fêmeas grávidas ou lactantes.

9. Infecção pelo HIV conhecida e não controlada. Participantes com HIV (anticorpos HIV 1/2 positivos conhecidos) são permitidos se todas as seguintes condições forem atendidas:

   • contagem de células T CD4+ ≥350 células/μL;
   • Os participantes com histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) podem ser elegíveis se não tiverem tido uma infecção oportunista nos últimos 12 meses;
   • Se o participante estiver tomando antirretrovirais, a avaliação dos agentes específicos deve ser realizada para determinar se o participante é elegível (por exemplo, excluindo pacientes que tomam inibidores potentes do CYP3A, como ritonavir). Se necessário, avalie a viabilidade de mudar para um regime alternativo eficaz de terapia ARV (ART) antes da participação no estudo. Os participantes precisam estar em TARV estabelecida por pelo menos 4 semanas e ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
   • A triagem para infecção pelo HIV não é necessária
10. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo: Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação de reação em cadeia da polimerase (PCR) para hepatite B antes da inscrição. Serão excluídos os pacientes positivos para PCR para hepatite B. Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo para hepatite C. Se o resultado do anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C antes da inscrição. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos.
11. Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, entre outros, infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e do médico monitor pode representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária.
12. Gravidez, lactação ou plano de amamentação durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

13. Doença cardiovascular significativa definida como:

    • angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da inscrição
    • história de infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição ou
    • FEVE documentada por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores à inscrição
    • ≥ Sistema de classificação funcional NYHA de Grau 3 para insuficiência cardíaca, arritmias não controladas ou sintomáticas

14. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento. Indivíduos com carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ adequadamente tratado (p. colo do útero) podem se inscrever independentemente do momento do diagnóstico. Pacientes com câncer de próstata avançado e controlado (não em quimioterapia ativa) são permitidos. Segunda malignidade ativa, a menos que em remissão com expectativa de vida > 2 anos. Exemplos incluem:

    • uma. Tratamento adequado sem câncer de pele melanomatoso ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença.
    • b. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
    • c. Câncer de mama localizado (por exemplo, linfonodo negativo) tratado com intenção curativa sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos e recebendo terapia hormonal adjuvante.
    • d. Câncer de próstata localizado em vigilância ativa.
15. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) de venetoclax.
16. Com alergias conhecidas aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase.
17. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inapropriado para inscrição neste estudo.
18. Sem terapias anticancerígenas concomitantes, imunoterapias, celular ou radioterapia. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. O período de washout para a quimioterapia é de 14 dias. O período de washout para agentes direcionados é de 2 semanas ou 5 meias-vidas (t1/2) (o que for menor). O período de washout para imunoterapias baseadas em anticorpos ou terapias celulares é de 4 semanas. O período de washout para radioterapia é de 7 dias (campo limitado) e 28 dias (campo estendido que inclui BM). O período de washout deve ser concluído antes de qualquer administração de tratamento.
19. Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou trombocitopenia imune. A citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) é para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi intensificada nas 4 semanas anteriores à inclusão no estudo para manter hemogramas adequados.
20. Esteroides concomitantes para controle da dor relacionada à doença são permitidos em qualquer dose, mas devem ser descontinuados antes do início de qualquer tratamento do estudo. O uso crônico de corticosteroides é permitido até 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente para condições não relacionadas ao câncer no momento do início do estudo.
21. Histórico de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias após a inscrição ou presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do tempo de terapia SCT e/ou CAR-T anterior: • doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD); • citopenia por recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas pós-transplante; • necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T; sintomas residuais de neurotoxicidade > Grau 1 da terapia CAR-T; • terapia imunossupressora contínua (> 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente).
22. Distúrbio neurológico conhecido ou toxicidades neurológicas residuais que podem colocar os pacientes em risco aumentado de toxicidade neurológica na opinião do investigador.
23. Infecção sistêmica ativa descontrolada.
24. Recebeu um agente experimental em 2 semanas ou em 5 T1/2, o que for menor antes da primeira dose do tratamento do estudo.

26. 25. Tratamento atual com certos inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da gp-P. Devido ao seu efeito sobre o CYP3A4, é proibido o uso de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias do início da terapia do estudo ou uso planejado durante a participação no estudo, • toranja ou produtos de toranja

• Laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha
• carambola 27. Pacientes em uso de varfarina e/ou antagonistas equivalentes da vitamina K são excluídos, uma vez que o uso desses agentes é contraindicado com Pirtobrutinibe ou com venetoclax.