再発難治性 MCL (マントル細胞リンパ腫) 患者におけるベネトクラクス併用ピルトブルチニブの第 II 相試験

包含基準:

1. -染色体転座t（11; 14）、（q13; q32）を伴う/伴わない血液病理学による組織生検におけるマントル細胞リンパ腫の診断の確認、および/または組織生検におけるサイクリンD1の過剰発現。 -サイクリンD1陰性MCL（MDACCの血液病理学によって確認されたものは許可されます）（MDACCの病理学によって確認された）および/または組織生検におけるCD20陽性。
2. -患者は経口薬を服用することができます
3. -再発したMCL（予後因子に関係なく） 系統または以前の治療、または以前にイブルチニブ、acalabrutinib、zanubrutinib、他のBTK阻害剤または抗CD19-CART療法を受けた患者、単剤または併用（以前のベネトクラクスなし）または再発した高リスクMCL以下のいずれかまたはすべてを含む (Blastoid/pleomorphic histology)、高 Ki-67 (≥50%)、TP53 変異または FISH による del17p、NSD2、NOTCH2、CDKN2A 変異または FISH または MYC による MYC 陽性、Bcl2 増幅、複雑な核型または高リスクの生物学的 MIPI スコア
4. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供する意思と能力があります。
5. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の年齢。
6. 患者は、二次元の測定可能な疾患を持っている必要があります。
7. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下。
8. -現在治療されている基底細胞、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部または乳房の「上皮内」癌、または寛解中の他の悪性腫瘍（放射線療法、手術または小線源治療から寛解している前立腺癌患者を含む）を除いて、以前の悪性腫瘍のない疾患）、積極的に治療されておらず、以前の悪性腫瘍に関連する平均余命が 3 年を超えている。 PI は、患者の最善の利益のために判断を下すことができます。
9. -患者は再発性または難治性のMCLを持っている必要があります（以前のBTK阻害剤または抗CD19 CART曝露に関係なく）。
10. -プロトロンビン時間（または国際正規化比）および部分トロンボプラスチン時間が、正常範囲の施設上限の1.2倍を超えないこと（プロトロンビン時間の上昇と既知のループス抗凝固薬を有する患者は、メディカルモニターに相談した後に参加の資格がある場合があります）。

11. -成長因子またはPRBCまたは血小板輸血サポートとは無関係の適切なBM機能（スクリーニング評価の14日以内および基準は、評価の7日以内に輸血/ G-CSFなしでC1D1で満たされなければならない、スクリーニング時のローカルラボ基準範囲ごと：ra

    1. 血小板数 >=50,000/mm3;
    2. 好中球絶対数 (ANC) >= 1000/mm3
    3. -総ヘモグロビン>= 8 g / dL（スクリーニングの2週間以内に輸血サポートなし）;上記の血球減少症 (a-c) のいずれかが重大な BM 関与のために存在する場合、MCL による少なくとも 30% の BM 関与 (輸血または顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF] サポートが必要) MCL 患者は、後に登録を進めることができます。 PI または Co-PI との話し合い。 血球減少症は、骨髄異形成症候群 (MDS) または形成不全の BM の証拠によるものではない可能性があります。

12. -次の検査値によって定義される適切な臓器機能：

    1. クレアチニンクリアランス。 >=30 mL/分 (Cockcroft-Gault 法による、付録 I)、
    2. -総ビリルビン≤1.5×ULNまたは≤3×ULN 文書化された肝臓の関与および/またはギルバート病または制御された免疫溶血または定期的な輸血の影響と見なされます。
    3. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)
13. -リンパ腫に関連する12週間を超える予想余命。
14. 女性患者は、閉経後（少なくとも1年間）外科的に無菌であるか、スクリーニング時の妊娠検査で陰性の結果が確認されている必要があります。試験治療開始前の7日以内に採取された血液または尿サンプル。

15. 出産の可能性のある女性および出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、研究治療の最後の投与後、少なくとも6か月間は効果的な避妊法を使用する意思がある必要があります。 Pirtobrutinib+ venetoclax 試験に登録された患者は、Pirtobrutinib と venetoclax の併用の最終投与後 6 か月間のいずれか長い方の期間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊の推奨方法は次のとおりです。

    • ホルモン避妊（経口避妊薬、パッチ、またはリング）
    • 子宮内避妊器具 (IUD)
    • 避妊注射
    • ダブルバリア法（殺精子ジェル入りのダイヤフラムまたは避妊用フォーム入りのコンドーム）
    • 参加者またはパートナーの不妊手術（「結ばれたチューブ」または精管切除術） 生殖能力のある男性および女性（閉経後ではなく、初経後[および2年間の非治療誘発性無月経]または外科的無菌として定義）の意欲-治療期間中および研究治療の最後の投与後6か月間、失敗率が1％未満の効果的な避妊方法。これには、コンドームや殺精子ゲルを使用した横隔膜などのバリア方法を含める必要があります。 生殖能力のある女性は、初経後ではなく、閉経後（および2年間の非治療誘発性無月経）または外科的に無菌であると定義されます。 出産の可能性のある妊娠していない女性パートナーと出産の可能性のある女性を持つ男性被験者の場合、一貫して正しく使用された場合、失敗率が年間1％未満の次の非常に効果的な避妊方法のいずれかが推奨されます: 経口、膣内、または経皮投与による排卵の抑制に関連するエストロゲンとプロゲスチンを含む複合ホルモン避妊薬、経口、注射、またはインプラントによる排卵の抑制に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊薬、子宮内避妊器具 (IUD) 、子宮内ホルモン-解放システム（IUS）、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、性的禁欲：研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えると定義されている場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と被験者の通常のライフスタイルに関連して評価されます（CTFG 2014）。

    この臨床試験で受け入れられない避妊方法は次のとおりです。

    1. 定期的な禁欲（カレンダー、低体温、または排卵後の方法）
    2. 引きこもり（性交中断）
    3. 殺精子剤のみ
    4. 授乳性無月経法 • このプロトコルへの参加期間中および治験薬の最終投与後 6 か月間は、精子の提供は禁止されています。

16. 患者は、計画されたサイクル 1 日 1 (C1D1) の前に、次のウォッシュアウト期間を持つ必要があります。

    • 標的薬剤、治験薬、治療用モノクローナル抗体または細胞傷害性化学療法: 5 半減期または 2 週間のいずれか短い方
    • -登録前10週間以内に抗体治療を免疫結合します。
    • -広視野放射線（骨髄または全脳放射線療法の30％以上）は、研究登録の28日前に完了する必要があります
    • -緩和的限定フィールド放射線は、研究登録の7日前に完了する必要があります。 注：全身性リンパ腫による既知の中枢神経系（CNS）の関与の場合：神経学的に安定しており、疾患の証拠がないCNS関与の以前の治療を受けた患者は、治験責任医師によって説得力のある臨床的根拠が提供され、文書化されている場合に適格である可能性がありますIND Medical Monitorの承認。
17. 以前の治療関連の AE は、脱毛症とグレード 2 の末梢神経障害を除き、グレード 1 以下に回復している必要があります。

除外基準:

1. -リンパ腫による既知の中枢神経系（CNS）の関与。 -神経学的に安定しており、疾患の証拠がないCNS関与の以前の治療を受けた患者（MRI脳および/またはCSFまたは神経科医による臨床検査によって示されるように、施設のIND Medical Monitorに説得力のある臨床的根拠が提供されている場合は適格である可能性があります）。

2. -少なくとも2/3の連続した心電図（ECG）で心拍数（QTcF）> 470ミリ秒で補正されたQT間隔の延長、および3つすべてのECGで平均QTcF> 470ミリ秒、スクリーニング中。 QTcF は、フリデリシアの式 (QTcF) を使用して計算されます: QTcF = QT/(RR0.33)。

   • 疑わしい薬物による QTcF 延長の是正は、治験責任医師の裁量で試みることができ、臨床的に安全である場合に限り、問題の薬物を中止するか、QTcF 延長との関連が知られていない別の薬物に切り替えることができます。
   • 基になるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の修正は許可されています。 注：ペースメーカーを使用している間に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合、ペースメーカーを使用している患者は適格です
3. 出血素因の病歴
4. -C1D1の6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
5. -登録前28日以内に生ワクチンを接種。
6. -ピルトブルチニブの賦形剤のいずれか、または対照群に無作為化されている場合は意図した共有結合BTK阻害剤に対する既知の過敏症があります。
7. -BTK阻害剤による以前の治療で大出血イベントまたはグレード3以上の不整脈を経験した患者。 注: 大出血は、次の特徴の 1 つまたは複数を有する出血として定義されます。デシリットルあたり少なくとも2gのヘモグロビンレベルの低下に伴う出血;または重要な領域または器官での出血 (例えば、後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血)。
8. 妊娠中または授乳中の女性。

9. -既知および制御されていないHIV感染。 HIV (HIV 1/2 抗体陽性であることがわかっている) の参加者は、次の条件がすべて満たされている場合に許可されます。

   • CD4+ T細胞数が350細胞/μL以上;
   • 後天性免疫不全症候群 (AIDS) を定義する日和見感染症の病歴を持つ参加者は、過去 12 か月以内に日和見感染症にかかっていない場合、対象となる可能性があります。
   • 参加者が抗レトロウイルス薬を服用している場合、参加者が適格かどうかを判断するために、特定の薬剤の評価を実施する必要があります (例: リトナビルなどの強力な CYP3A 阻害剤を服用している患者を除く)。 必要に応じて、研究に参加する前に、代替の効果的な ARV 療法 (ART) レジメンに切り替える可能性を評価します。 参加者は、確立された ART を少なくとも 4 週間使用する必要があり、登録前に HIV ウイルス量が 400 コピー/mL 未満である必要があります。
   • HIV感染のスクリーニングは必要ありません
10. -以下の基準に基づく既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染： B型肝炎ウイルス（HBV）：B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) が陽性で HBsAg が陰性の患者は、登録前に B 型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 評価が必要です。 B型肝炎PCR陽性の患者は除外されます。 C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体陽性。 C型肝炎抗体の結果が陽性の場合、患者は登録前にC型肝炎リボ核酸（RNA）の結果が陰性である必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます。
11. -制御されていない全身性細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染（爪真菌感染を除く）、またはその他の臨床的に重要な活動性疾患プロセスを含むがこれらに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠。モニターは、患者の参加にリスクをもたらす可能性があります。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
12. -妊娠中、授乳中、または研究中または研究治療の最後の投与から6か月以内に母乳育児を計画している

13. 次のように定義される重大な心血管疾患：

    • -登録前の過去2か月以内の不安定狭心症または急性冠症候群
    • -登録前3か月以内の心筋梗塞の病歴または
    • -登録前の12か月で、LVEFが40％以下の方法で文書化されている
    • ≥ 心不全、制御不能または症候性不整脈のグレード 3 NYHA 機能分類システム

14. -付随する悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍で、同意に署名した時点で無病期間が1年未満。 -皮膚の適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌、または適切に治療された上皮内癌（例： 子宮頸部）は、診断の時期に関係なく登録できます。 -制御された進行性前立腺癌の患者（積極的な化学療法を受けていない）は許可されています。 -平均余命が2年を超える寛解でない限り、活動性の2番目の悪性腫瘍。 例は次のとおりです。

    • を。適切に治療された黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫はなく、現在の疾患の証拠はありません。
    • b. -適切に治療された上皮内子宮頸がん。現在、疾患の証拠はありません。
    • c.限局性（リンパ節転移陰性など）の乳がんで、根治目的で治療され、3年以上活動性疾患の証拠がなく、アジュバントホルモン療法を受けている。
    • d.積極的なサーベイランスを受けている限局性前立腺がん。
15. 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸または潰瘍性大腸炎の切除、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。 -臨床的に重大な活動性吸収不良症候群、またはベネトクラクスの胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性があるその他の状態。
16. キサンチンオキシダーゼ阻害剤および/またはラスブリカーゼに対する既知のアレルギーがある。
17. -他の重度の急性または慢性の医学的または精神的状態または検査室の異常で、研究者の意見では、研究参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または患者を不適切にする可能性がありますこの研究への登録のため。
18. 併用抗がん療法、免疫療法、細胞療法、または放射線療法はありません。 -試験治療の初回投与前4週間以内に大手術を受けていない。 化学療法のウォッシュアウト期間は 14 日間です。 標的薬剤のウォッシュアウト期間は、2 週間または 5 半減期 (t1/2) (いずれか短い方) です。 抗体ベースの免疫療法または細胞療法のウォッシュアウト期間は 4 週間です。 放射線治療のウォッシュアウト期間は、7日間（限られた領域）と28日間（BMを含む拡張領域）です。 ウォッシュアウト期間は、治療を行う前に完了する必要があります。
19. コントロールされていない自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) または免疫性血小板減少症。 制御されていない活動性の自己免疫性血球減少症（自己免疫性溶血性貧血 [AIHA]、特発性血小板減少性紫斑病 [ITP] など）は、適切な血球数を維持するために、試験登録前の 4 週間以内に新しい治療法が導入されたか、既存の治療法がエスカレートされました。
20. 疾患関連の疼痛管理のためのステロイドの併用は、どの用量でも許可されますが、研究治療の開始前に中止する必要があります。 コルチコステロイドの慢性的な使用は、研究開始時の非がん関連の状態のために、毎日最大20 mgのプレドニゾンまたは同等のものを許可されています。
21. -同種または自家幹細胞移植（SCT）またはキメラ抗原受容体修飾T細胞（CAR-T）療法の履歴 登録から60日以内、または以下のいずれかの存在、以前のSCTおよび/またはCAR-T療法のタイミング： •活動性移植片対宿主病（GVHD）。 • 移植後の不完全な血球数の回復による血球減少症。 • CAR-T 療法による毒性に対する抗サイトカイン療法の必要性。神経毒性の残存症状 > CAR-T 療法によるグレード 1。 • 進行中の免疫抑制療法 (> 20 mg のプレドニゾンまたは同等の毎日)。
22. -研究者の意見では、神経毒性のリスクが高くなる可能性のある既知の神経障害または残留神経毒性。
23. アクティブな制御されていない全身性感染症。
24. -2週間以内または5 T1 / 2以内のいずれか短い方で治験薬を受け取りました 研究治療の最初の投与前。

26. 25. -特定の強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤または誘導剤および/または強力なP-gp阻害剤による現在の治療。 CYP3A4 への影響のため、治験治療開始から 3 日以内、または治験参加中に予定されていた以下のいずれかの使用は禁止されています。 • グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品

• セビリアオレンジまたはセビリアオレンジの製品
• スターフルーツ 27. ワルファリンおよび/または同等のビタミンK拮抗薬を服用している患者は、これらの薬剤の使用がピルトブルチニブまたはベネトクラクスと禁忌であるため除外されます。