Fase II-undersøgelse af Pirtobrutinib med Venetoclax hos patienter med recidiverende-refraktær MCL (mantlecellelymfom)

Inklusionskriterier:

1. Bekræftet diagnose af kappecellelymfom i vævsbiopsi ved hæmatopatologi med/uden kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) og/eller overudtrykke cyclin D1 i vævsbiopsi. Cyclin D1 negativ MCL (bekræftet af hæmatopatologi ved MDACC er tilladt) (bekræftet af patologi ved MDACC) og/eller CD20 positivitet i vævsbiopsi.
2. Patienten er i stand til at tage oral medicin
3. Recidiverende MCL (uanset prognostiske faktorer) inklusive eventuelle linier eller tidligere behandling eller patienter, der tidligere har haft ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, anden BTK-hæmmer eller anti CD19-CART-behandling, enkeltstof eller i kombination (uden forudgående venetoklax) eller recidiverende højrisiko-MCL inklusive en eller alle af følgende (blastoid/pleomorf histologi), høj Ki-67 (≥50%), TP53 muteret eller del17p af FISH, NSD2, NOTCH2, CDKN2A muteret eller MYC positiv af FISH eller MYC, Bcl2 amplifikation, kompleks karyotype eller højrisiko biologisk MIPI-score
4. Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
5. Alder fra >=18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
6. Patienter skal have bi-dimensionel målbar sygdom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre.
8. Sygdom fri for tidligere maligniteter med undtagelse af aktuelt behandlede basalcelle, pladecellecarcinom i huden, carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet eller andre maligne sygdomme i remission (inklusive prostatacancerpatienter i remission fra strålebehandling, kirurgi eller brachyterapi ), ikke aktivt behandlet, med en forventet levetid > 3 år i forhold til tidligere malignitet. PI kunne bruge dømmekraft i patienternes bedste interesse.
9. Patienter skal have recidiverende eller refraktær MCL (uanset tidligere BTK-hæmmer eller anti CD19 CART-eksponering).
10. Protrombintid (eller internationalt normaliseret ratio) og partiel tromboplastintid må ikke overstige 1,2 gange den institutionelle øvre grænse for normalområdet (patienter med forhøjet protrombintid og kendt lupus-antikoagulant kan være berettiget til deltagelse efter konsultation af den medicinske monitor).

11. Tilstrækkelig BM-funktion uafhængig af vækstfaktor eller PRBC eller blodpladetransfusionsstøtte (inden for 14 dage efter screeningsvurdering og kriterier skal være opfyldt på C1D1 uden transfusion/G-CSF inden for 7 dage efter vurdering, pr. lokalt laboratoriereferenceområde ved screening som følger:ra

    1. blodpladetal >=50.000/mm3;
    2. absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm3, medmindre cytopeni tydeligvis skyldes marvpåvirkning fra MCL
    3. total hæmoglobin >= 8 g/dL (uden transfusionsstøtte inden for 2 uger efter screening); Hvis nogen af ​​de ovennævnte cytopenier (a-c) er til stede på grund af betydelig BM-involvering, kan mindst 30 % BM-involvering af MCL (kræver transfusion eller granulocytkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]-støtte) MCL-patienter fortsætte med tilmelding efter diskussion med PI eller Co-PI. Cytopenier skyldes muligvis ikke tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller hypoplastisk BM.

12. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

    1. Kreatinin clearance. >=30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden, APPENDIKS I),
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN med dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom eller kontrolleret immunhæmolyse eller betragtes som en effekt af regelmæssige blodtransfusioner.
    3. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)
13. Forventet forventet levetid på >12 uger vedrørende lymfom.
14. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (i mindst 1 år) eller have bekræftede negative resultater for en graviditetstest ved screening på en blod- eller urinprøve, der er opnået inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

15. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv form for prævention i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der er inkluderet i Pirtobrutinib+ venetoclax-undersøgelsen, skal bruge en effektiv form for prævention i 6 måneder efter den sidste dosis af Pirtobrutinib i kombination med venetoclax, alt efter hvilken periode der er længst. Anbefalede metoder til yderst effektiv prævention er:

    • Hormonel prævention (p-piller, plastre eller ringe)
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Præventionsindsprøjtninger
    • Dobbeltbarrieremetoder (diafragma med sæddræbende gel eller kondomer med præventionsskum)
    • Sterilisering af deltager eller partner ("slanger bundet" eller vasektomi) Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale (defineret som efter menarche og ikke postmenopausal [og 2 års ikke-terapi-induceret amenoré] eller kirurgisk steril) til at observere konventionel og meget høj effektive præventionsmetoder med fejlprocenter på < 1 % i behandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; dette skal omfatte barrieremetoder såsom kondom eller diafragma med sæddræbende gel. Kvinder med reproduktionspotentiale er defineret som efter menarche og ikke postmenopausale (og 2 års ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile. For mandlige forsøgspersoner med en ikke-gravid kvindelig partner i den fertile alder og en kvinde i den fertile alder anbefales en af ​​følgende yderst effektive præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. : Kombineret østrogen- og gestagenholdig hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, intravaginalt eller transdermalt, hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, ved injektion eller ved implantat, intrauterin enhed (IUD) , intrauterin hormon -frigivelsessystem (IUS), Bilateral tubal okklusion, Vasektomiseret partner, Seksuel afholdenhed: betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i en hel periode med risiko forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Reliabiliteten af ​​seksuel afholdenhed vil blive vurderet i forhold til undersøgelsens varighed og til forsøgspersonens sædvanlige livsstil (CTFG 2014).

    Præventionsmetoder, der er uacceptable for dette kliniske forsøg, er:

    1. Periodisk afholdenhed (kalender-, hypotermiske eller post-ægløsningsmetoder)
    2. Tilbagetrækning (coitus interruptus)
    3. Kun sæddræbende middel
    4. Amenoré-metoden • Spermdonation er forbudt under varigheden af ​​deltagelse i denne protokol og i 6 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.

16. Patienterne skal have følgende udvaskningsperioder før planlagt cyklus 1 dag 1 (C1D1).

    • Målrettede midler, forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uger, alt efter hvad der er kortest
    • Immunkonjugat antistofbehandling inden for 10 uger før optagelse.
    • Bredfeltbestråling (≥ 30 % af knoglemarven eller strålebehandling af hele hjernen) skal afsluttes 28 dage før studieindskrivning
    • Palliativ begrænset feltstråling skal være gennemført 7 dage før studieoptagelse. Bemærk: I tilfælde af kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) ved systemisk lymfom: Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom, kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse er givet af investigator og med dokumenteret IND Medical Monitors godkendelse.
17. Tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger skal være genvundet til grad ≤ 1 med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom. Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom (som vist ved MR-hjerne og/eller CSF eller klinisk undersøgelse af neurologer, kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse gives til institutionel IND Medical Monitor).

2. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) og gennemsnitlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG'er under screening. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33).

   • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.
   • Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren
3. Anamnese med blødende diatese
4. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter C1D1
5. Vaccination med levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding.
6. Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Pirtobrutinib eller over for den tilsigtede kovalente BTK-hæmmer, hvis de er randomiseret til kontrolarmen.
7. Patienter, som oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. BEMÆRK: Større blødninger er defineret som blødninger med et eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom).
8. Drægtige eller ammende hunner.

9. Kendt og ukontrolleret HIV-infektion. Deltagere med HIV (kendte HIV 1/2 antistoffer positive) er tilladt, hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

   • CD4+ T-celletal ≥350 celler/μL;
   • Deltagere med en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner kan være berettigede, hvis de ikke har haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder;
   • Hvis deltageren er på antiretroviral medicin, skal der udføres evaluering af de specifikke midler for at afgøre, om deltageren er kvalificeret (f.eks. ekskluderer patienter, der tager stærke CYP3A-hæmmere såsom ritonavir). Evaluer om nødvendigt muligheden for at skifte til en alternativ effektiv ARV-terapi (ART) før deltagelse i undersøgelsen. Deltagerne skal være på etableret ART i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
   • Screening for HIV-infektion er ikke påkrævet
10. Kendt aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor: Hepatitis B virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før optagelse. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket. Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
11. Beviser for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen for neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigatorens og lægens opfattelse monitor kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
12. Graviditet, amning eller plan om at amme under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

13. Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

    • ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder før indskrivning
    • anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før indskrivning eller
    • dokumenteret LVEF ved en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 måneder før tilmelding
    • ≥ Grad 3 NYHA funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier

14. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke. Personer med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen. Patienter med kontrolleret, fremskreden prostatacancer (ikke i aktiv kemoterapi) er tilladt. Aktiv anden malignitet medmindre i remission med forventet levetid > 2 år. Eksempler omfatter:

    • en. Tilstrækkeligt behandlet ingen melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom.
    • b. Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
    • c. Lokaliseret (f.eks. lymfeknudenegativ) brystkræft behandlet med helbredende hensigt uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år og modtaget adjuverende hormonbehandling.
    • d. Lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning.
15. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af venetoclax.
16. Med kendte allergier over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburikase.
17. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten upassende til optagelse i dette studie.
18. Ingen samtidige anticancerterapier, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Udvaskningsperiode for kemoterapi er 14 dage. Udvaskningsperioden for målrettede midler er 2 uger eller 5 halveringstider (t1/2) (alt efter hvad der er kortest). Udvaskningsperioden for antistofbaserede immunterapier eller cellulære terapier er 4 uger. Udvaskningsperiode for strålebehandling er 7 dage (begrænset felt) og 28 dage (udvidet felt, der inkluderer BM). Udvaskningsperioden skal være afsluttet før enhver behandlingsadministration.
19. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller immun trombocytopeni. Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) er, for hvilken ny behandling blev introduceret eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal.
20. Samtidige steroider til sygdomsrelateret smertekontrol er tilladt i enhver dosis, men skal seponeres før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kronisk brug af kortikosteroider er tilladt op til 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt for ikke-kræftrelaterede tilstande på tidspunktet for studiestart.
21. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimær antigenreceptor-modificeret Tcell (CAR-T) terapi inden for 60 dage efter tilmelding eller tilstedeværelse af en eller flere af følgende, uanset tidligere SCT- og/eller CAR-T-behandlingstid: • aktiv graft versus host sygdom (GVHD); • cytopeni fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation; • behov for anti-cytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-behandling; resterende symptomer på neurotoksicitet > Grad 1 fra CAR-T-terapi; • igangværende immunsuppressiv behandling (> 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt).
22. Kendt neurologisk lidelse eller resterende neurologisk toksicitet, der kan sætte patienter i øget risiko for neurologisk toksicitet efter investigators mening.
23. Aktiv ukontrolleret systemisk infektion.
24. Modtog et forsøgsmiddel inden for 2 uger eller inden for 5 T1/2, alt efter hvad der er kortest før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

26. 25. Nuværende behandling med visse stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke P-gp hæmmere. På grund af deres effekt på CYP3A4 er brug af et af følgende inden for 3 dage efter start af studieterapi eller planlagt brug under studiedeltagelse forbudt: • grapefrugt eller grapefrugtprodukter

• Sevilla appelsiner eller produkter fra Sevilla appelsiner
• stjernefrugt 27. Patienter, der tager warfarin og/eller tilsvarende vitamin K-antagonister, er udelukket, da brugen af ​​disse midler er kontraindiceret med Pirtobrutinib eller venetoclax.