HEM-iSMART-B：达沙替尼 + 维奈托克 + 地塞米松 + 环磷酰胺和阿糖胞苷治疗复发性或难治性血液系统恶性肿瘤的儿科患者 (HEM-iSMART B)

纳入标准：

1. 首次诊断时年龄在 1 岁（≥ 12 个月）至 18 岁之间且入选时年龄小于 21 岁的儿童
2. 体能状态：Karnofsky 体能状态（对于年龄 >12 岁的患者）或 Lansky Play 评分（对于年龄≤12 岁的患者）≥ 50%（附录 I）。
3. 根据地方、区域或国家指南，在进行任何研究特定筛选程序之前，父母/法定代表、患者和年龄相适应的书面知情同意书。
4. 对于所有口服药物，患者必须能够舒适地吞咽胶囊（根据研究者手册 (IB) 允许口服溶液或允许溶解药片的药物除外；仅在有指征时才允许鼻胃管或胃造口术饲管给药）。
5. 患者必须在首次纳入该试验之前的某个时间点对其复发或难治性疾病进行了高级分子谱分析和流式细胞术分析（有关所需分子诊断的详细描述，请参见第 9.1 节）。 强烈推荐药物反应分析和甲基化，但不是强制性的。 在与申办者讨论后，可以允许在诊断时进行高级分子谱分析的患者。
6. 肿瘤出现以下改变的患者：NUP214-ABL1 融合或其他 ABL1 融合，激活激酶结构域，或 ABL1 扩增，或 PDGFRβ 与各种融合配偶体融合，包括但不限于：AGGF1、DOCK2、SATB1、ETV6 和/或显示非常深的离体达沙替尼 IC50 低于 10 nM 的患者（仅考虑在中央实验室生成的数据，该实验室已经建立了稳健的 DRP 平台并有参考队列）

7. 足够的器官功能：

   • 肾功能和肝功能（在 C1D1 之前的 48 小时内评估）：

     • 血清肌酐≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或根据 Schwartz 公式计算的肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米。
     • 直接胆红素 ≤ 2 x ULN（吉尔伯特综合征患者≤ 3.0 × ULN）。
     • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷丙转氨酶 (SGPT) ≤ 5 x ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/SGOT ≤ 5 x ULN。 注意：与基础疾病相关的肝功能障碍患者即使不符合上述肝转氨酶值也符合条件。 在这些情况下，需要与赞助商讨论患者以确认资格。

   • 心脏功能：

     • 通过超声心动图或 MUGA 确定基线时缩短分数 (SF) >29%（对于 3 岁以下儿童 >35%）和/或左心室射血分数 (LVEF) ≥50%。
     • 没有 QTcF 延长（QTc 延长定义为基线 ECG 上 >450 毫秒，使用 Friedericia 校正）或其他有临床意义的室性或房性心律失常。

排除标准：

1. 有生育能力的女性怀孕或妊娠试验（尿液或血清）呈阳性。 妊娠试验必须在 C1D1 之前的 7 天内进行。
2. 性活跃的参与者在参与试验期间和抗白血病治疗结束后 6 个月内不愿意使用 CTFG HMA 2020（附录 II）中定义的高效避孕方法（珍珠指数 <1）。
3. 母乳喂养。
4. 在口服 IMP 的情况下，可能会显着改变口服药物吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）。
5. 肿瘤存在已知突变的患者对维奈托克具有耐药性（例如 Venetoclax 结合位点的 BCL2 突变（Gly101Val 突变、Phe104Leu/Cys 突变）。
6. 对研究药物或与研究治疗药物化学相关的药物或禁忌其参与的赋形剂，包括常规化疗药物（即 阿糖胞苷和环磷酰胺（适用时，鞘内注射剂）和皮质激素。

7. 已知的活动性病毒性肝炎或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或任何其他不受控制的感染。

   A。 SARS-CoV-2 (COVID-19) 的附加规范： i.最近 SARS-CoV-2 (COVID-19) 检测呈阳性且后续 PCR 检测未呈阴性的患者不符合条件。

   二.最近接触过 COVID-19 患者和有 COVID-19 感染体征和症状的患者必须在入组前接受检测。 如果与 COVID-19 阳性人员接触，则在最后一次接触和 COVID 测试之间至少应间隔 5 天。 需要进行阴性 PCR 测试才有资格。

   三. 阴性 COVID-19 检测结果定义为在临床症状消退后至少 24 小时内进行至少 1 次 PCR 检测阴性。 临床症状消退定义为不使用退热剂发热消退和呼吸道症状（例如咳嗽、呼吸急促）改善。

   四. COVID-19 测试的频率或时间以及上述病毒清除标准测试之间的间隔可能会根据适用的国家和机构指南进行调整。

8. 根据研究者的判断不允许根据方案进行治疗的严重伴随疾病。
9. 受试者不愿意或不能遵守研究程序。
10. 既往接受过达沙替尼和维奈托克的联合治疗（之前分别接受过这两种药物中的任何一种的患者可能符合此子协议的条件）。
11. 当前使用禁用药物或草药制剂或在研究期间需要任何这些药物。 详见第 7 节附录 III 和 IV。 一般而言，不允许使用 CYP3A4 抑制剂/Pgp 抑制剂、CYP3A4 的中度或强效诱导剂或诱导 QTc 变化（延长 QT 间期或诱导扭转型室性心动过速）的药物。 其中并不仅仅涉及抗病毒、抗真菌、抗生素、抗疟药、抗精神病药和抗抑郁药。
12. 在研究药物首次给药前 72 小时内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃的患者。
13. 既往抗癌治疗（包括大手术）中大于 NCI CTCAE v 5.0 ≥ 2 级的未解决毒性，研究者认为鉴于研究治疗的已知安全性/毒性特征与临床无关的毒性除外（例如，脱发）和/或与基于铂或长春花生物碱的化学疗法相关的周围神经病变）（不良事件通用术语标准 (CTCAE) (cancer.gov)）。
14. 任何级别的活动性急性移植物抗宿主病 (GvHD) 或 2 级或更高级别的慢性 GvHD。 接受任何药物治疗或预防骨髓移植后 GvHD 的患者不符合本试验的资格。
15. 在进入研究的一个月内接受异基因 HSCT 后的免疫抑制。
16. 在潜在诊断之前有骨病史，例如成骨不全症、佝偻病、肾性骨营养不良、骨髓炎、骨质减少、纤维异常增生、骨软化等。
17. 临床活动性结核病的证据（根据当地实践的临床诊断）。

18. 既往用药清除期：

    1. 化学疗法：自细胞毒疗法完成后必须至少过去 7 天，但羟基脲、6-巯基嘌呤、口服甲氨蝶呤和类固醇除外，它们在开始方案疗法前 48 小时允许使用。 患者可能在进入研究之前的任何时间接受了鞘内治疗 (IT)。
    2. 放疗：首次给药前 21 天内进行放疗（非姑息性）。 允许过去 21 天的姑息性放疗。

    3. 造血干细胞移植 (HSCT)：

       • 在第一次研究药物给药前 2 个月内进行过自体 HSCT。
       • 首次研究药物给药前 3 个月内进行过同种异体 HSCT。
    4. 免疫疗法：在完成除单克隆抗体以外的任何类型的免疫疗法（例如 CAR-T疗法）
    5. 单克隆抗体和研究药物：在第一种研究药物之前，必须至少经过 21 天或半衰期的 5 倍（以较短者为准）之前使用单克隆抗体或正在研究的任何研究药物进行治疗。
    6. 手术：首次给药后 21 天内进行大手术。 胃造口术、脑室腹膜分流术、内窥镜脑室造瘘术、肿瘤活检和中心静脉通路装置插入不被视为大手术。