Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

HEM-iSMART-B: Dasatinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclofosfamide en Cytarabine bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten (HEM-iSMART B)

9 september 2025 bijgewerkt door: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Internationale proof-of-concept Therapeutische stratificatiestudie van moleculaire anomalieën bij recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten bij kinderen, subprotocol B Dasatinib + Venetoclax + dexamethason + cyclofosfamide en cytarabine bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

HEM-iSMART is een hoofdprotocol dat meerdere geneesmiddelen voor onderzoek onderzoekt bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (AYA) met recidiverende/refractaire (R/R) ALL en LBL. Subprotocol B is een fase I/II-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib + venetocolax in combinatie met dexamethason + cyclofosfamide en cytarabine bij kinderen en AYA met R/R ped ALL/LBL bij wie de tumor aanwezig is met veranderingen in de MAPK/SRC pad.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

HEM-iSMART is een hoofdprotocol met subprotocollen. Het overkoepelende doel is dat het introduceren van gerichte therapie met behulp van een biomarkergestuurde benadering voor behandelingsstratificatie de uitkomst van kinderen met R/R acute lymfoblastische leukemie (ALL) en lymfoblastisch lymfoom (LBL) kan verbeteren. van meerdere IMP's en het genereren van cruciaal veiligheids- en werkzaamheidsbewijs binnen de subprotocollen om de voordelen en risico's van nieuwe behandelingen voor kinderen met R/R-leukemie vast te stellen en te definiëren.

Subprotocol B binnen HEM-iSMART is een fase I/II, multicenter, internationaal, open-label klinisch onderzoek dat is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en werkzaamheid van dasatinib + venetoclax in combinatie met dexamethason, cyclofosfamide en cytarabine bij kinderen, adolescenten en jongeren met R/R ALL en LBL. Patiënten met werkbare veranderingen in de MAPK/SRC-route komen in aanmerking voor subprotocol B, inclusief maar niet beperkt tot NUP214-ABL1-fusie of andere ABL1-fusie, activering van het kinasedomein, of ABL1-amplificatie, of PDGFRβ-fusie met verschillende fusiepartners, waaronder maar niet beperkt tot: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 en/of patiënten die een zeer diepe ex-vivo dasatinib IC50 van minder dan 10 nM vertonen (alleen gegevens gegenereerd in de Zurich Leukemia Research Laboratory Assay komen in aanmerking).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 21 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Kinderen tussen 1 jaar (≥ 12 maanden) en 18 jaar op het moment van de eerste diagnose en jonger dan 21 jaar op het moment van opname
  2. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten >12 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten ≤12 jaar) ≥ 50% (bijlage I).
  3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patiënt en toestemming van de leeftijd voordat er onderzoekspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd, volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
  4. Voor alle orale medicatie moeten patiënten gemakkelijk capsules kunnen doorslikken (behalve die waarvoor een orale oplossing beschikbaar is of het oplossen van tabletten is toegestaan ​​op basis van de onderzoekersbrochure (IB); toediening via een nasogastrische of gastrostomievoedingssonde is alleen toegestaan ​​indien geïndiceerd).
  5. Patiënten moeten geavanceerde moleculaire profilering en flowcytometrische analyse van hun recidiverende of refractaire ziekte hebben gehad op een tijdstip vóór de eerste opname in dit onderzoek (zie rubriek 9.1 voor een gedetailleerde beschrijving van de vereiste moleculaire diagnostiek). Geneesmiddelresponsprofilering en methylering wordt ten zeerste aanbevolen, maar is niet verplicht. Patiënten met geavanceerde moleculaire profilering bij diagnose kunnen worden toegelaten na overleg met de sponsor.
  6. Patiënten bij wie de tumor de volgende veranderingen vertoont: NUP214-ABL1-fusie of andere ABL1-fusie, activering van het kinasedomein, of ABL1-amplificatie, of PDGFRβ-fusie met verschillende fusiepartners, waaronder maar niet beperkt tot: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 en/of Patiënten met een zeer diepe ex-vivo dasatinib IC50 van minder dan 10 nM (Alleen gegevens die zijn gegenereerd in een gecentraliseerd laboratorium, waar een robuust DRP-platform is opgezet met een referentiecohort, worden in overweging genomen)

  7. Adequate orgaanfunctie:

    • NIER- EN LEVERFUNCTIE (Beoordeeld binnen 48 uur voorafgaand aan C1D1):

      • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of berekende creatinineklaring volgens de formule van Schwartz of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
      • Direct bilirubine ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
      • Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Opmerking: Patiënten met een leverfunctiestoornis gerelateerd aan de onderliggende ziekte kunnen in aanmerking komen, zelfs als ze niet voldoen aan de bovengenoemde waarden voor levertransaminasen. In deze gevallen moeten patiënten met de sponsor worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.

    • HARTFUNCTIE:

      • Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en/of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door middel van echocardiografie of MUGA.
      • Afwezigheid van QTcF-verlenging (QTc-verlenging wordt gedefinieerd als >450 msec op basislijn-ECG, met behulp van de Friedericia-correctie), of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.

Uitsluitingscriteria:

  1. Zwangerschap of positieve zwangerschapstest (urine of serum) bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.
  2. Seksueel actieve deelnemers die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethode (parelindex <1) te gebruiken zoals gedefinieerd in CTFG HMA 2020 (bijlage II) tijdens deelname aan het onderzoek en tot 6 maanden na het einde van de antileukemische therapie.
  3. Borstvoeding.
  4. Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom) in het geval van orale IMP's.
  5. Patiënten bij wie de tumor bekende mutaties vertoont die resistentie tegen venetoclax veroorzaken (bijv. BCL2-mutaties van de bindingsplaats van venetoclax (Gly101Val-mutatie, Phe104Leu/Cys-mutaties).
  6. Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor de onderzoeksgeneesmiddelen, of geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandeling of hulpstoffen die hun deelname contra-indiceren, inclusief conventionele chemotherapeutica (d.w.z. cytarabine en cyclofosfamide indien van toepassing, intrathecale middelen) en corticoïden.

  7. Bekende actieve virale hepatitis of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ongecontroleerde infectie.

    A. Aanvullende specificaties voor SARS-CoV-2 (COVID-19): i. Patiënten met een recente positieve test voor SARS-CoV-2 (COVID-19) en geen follow-up negatieve PCR-test komen niet in aanmerking.

    ii. Patiënten die recent contact hebben gehad met personen met COVID-19 en personen met tekenen en symptomen van een COVID-19-infectie, moeten worden getest voordat ze zich inschrijven. In geval van contact met een COVID-19-positieve persoon, moeten er minimaal 5 dagen in acht worden genomen tussen het laatste contact en de COVID-test. Een negatieve PCR-test is vereist om in aanmerking te komen.

    iii. Een negatief COVID-19-testresultaat wordt gedefinieerd als ten minste 1 negatieve PCR-test ten minste 24 uur na het verdwijnen van de klinische symptomen. Het verdwijnen van klinische symptomen wordt gedefinieerd als het verdwijnen van koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van luchtwegsymptomen (bijv. Hoesten, kortademigheid).

    iv. Frequentie of timing van COVID-19-testen en interval tussen testen voor de bovenstaande virale klaringscriteria kunnen worden aangepast aan de toepasselijke landelijke en institutionele richtlijnen.

  8. Ernstige bijkomende ziekte die behandeling volgens het protocol naar goeddunken van de onderzoeker niet toelaat.
  9. Proefpersonen die de studieprocedures niet willen of kunnen volgen.
  10. Eerdere behandeling met dasatinib en venetoclax in combinatie (Patiënten die eerder een van deze twee geneesmiddelen afzonderlijk hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen voor dit subprotocol).
  11. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of kruidenpreparaat of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek. Zie Hoofdstuk 7, Bijlage III en IV voor details. Over het algemeen zijn CYP3A4-remmers/Pgp-remmers, matige of sterke inductoren van CYP3A4 of geneesmiddelen die QTc-veranderingen induceren (verlenging van het QT-interval of inducerende Torsade de Points) niet toegestaan. Onder andere en niet uitsluitend heeft dat betrekking op antivirale middelen, antischimmelmiddelen, antibiotica, antimalariamiddelen, antipsychotica en antidepressiva.
  12. Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of stervrucht hebben gegeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  13. Onopgeloste toxiciteit groter dan NCI CTCAE v 5.0 ≥ graad 2 van eerdere antikankertherapie, inclusief grote operaties, behalve die welke naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien het bekende veiligheids-/toxiciteitsprofiel van de onderzoeksbehandeling (bijv. alopecia en/of perifere neuropathie gerelateerd aan op platina of vinca-alkaloïde gebaseerde chemotherapie) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  14. Actieve acute graft-versus-hostziekte (GvHD) van elke graad of chronische GvHD van graad 2 of hoger. Patiënten die na beenmergtransplantatie een middel krijgen om GvHD te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
  15. Ontvangen immunosuppressie na allogene HSCT binnen één maand na aanvang van het onderzoek.
  16. Geschiedenis van botaandoeningen zoals osteogenesis imperfecta, rachitis, renale osteodystrofie, osteomyelitis, osteopenie, fibreuze dysplasie, osteomalacie etc. voorafgaand aan de onderliggende diagnose.
  17. Bewijs van klinisch actieve tuberculose (klinische diagnose volgens lokale praktijk).

  18. Wash-out periodes van eerdere medicatie:

    1. CHEMOTHERAPIE: Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, 6-mercaptopurine, oraal methotrexaat en steroïden die zijn toegestaan ​​tot 48 uur voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. Patiënten kunnen op elk moment voorafgaand aan deelname aan de studie intrathecale therapie (IT) hebben gekregen.
    2. RADIOTHERAPIE: Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel. Palliatieve bestraling in de afgelopen 21 dagen is toegestaan.

    3. HEMATOPOIETISCHE STAMCELTRANSPLANTATIE (HSCT):

      • Autologe HSCT binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
      • Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    4. IMMUNOTHERAPIE: Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie anders dan monoklonale antilichamen (bijv. CAR-T-therapie)
    5. MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN DRUGS VOOR ONDERZOEK: Ten minste 21 dagen of 5 keer de halfwaardetijd (afhankelijk van wat korter is) van eerdere behandeling met monoklonale antilichamen of een onderzoeksgeneesmiddel dat wordt onderzocht, moet zijn verstreken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel.
    6. CHIRURGIE: Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang worden niet als grote operaties beschouwd.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Dasatinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclofosfamide + cytarabine

Deelstudie B

Elke cyclus duurt 28 dagen.

Cyclus 1: Alle patiënten in cyclus 1 krijgen 28 dagen dasatinib (dag 1-14), 28 dagen venetoclax (dag 1-28), één blok van vijf dagen dexamethason (dag 1-5), één dosis cyclofosfamide (dag 3) en twee blokken van vier opeenvolgende dagen cytarabine (dag 5 tot 8 en dag 12 tot 15). In deze studie wordt een 1-daagse venetoclax ramp-up voorgesteld.

Cyclus 2 en daaropvolgende cycli: Dasatinib en ventoclax één keer per dag (dag 1-28); één blok van vijf dagen dexamethason (dag 1-5), één dosis cyclofosfamide (dag 1) en twee blokken van vier opeenvolgende dagen cytarabine (dag 3 tot 6 en dag 10 tot 13).

Patiënten in dosisniveau -1 krijgen een lagere dosis venetoclax. Patiënten in dosisniveau 2 krijgen een hogere dosis venetoclax.

Alle patiënten krijgen aan hun leeftijd aangepaste intrathecale chemotherapie.
Geneesmiddel: Venetoclax
oraal
Geneesmiddel: intrathecale chemotherapie
IT: Methotrexaat +/- prednison/hydrocortison/cytarabine afhankelijk van de mate van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
intraveneus
Geneesmiddel: Cytarabine
intraveneus
Geneesmiddel: Dasatinib
Mondeling
Geneesmiddel: Dexamethason
oraal/interveneus

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase I: Maximaal getolereerde dosis (MTD) / Aanbevolen fase 2 dosis (RP2D).
Tijdsspanne: 3 jaar
Gedefinieerd als het hoogste geteste dosisniveau waarbij 0/6 of 1/6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren tijdens kuur 1, waarbij ten minste 2 patiënten DLT ervaren bij de eerstvolgende hogere dosis.
3 jaar
Fase II: beste algehele responspercentage (ORR).
Tijdsspanne: 6 jaar

Voor patiënten met leukemie: CR- en MRD-respons na 1 behandelingscyclus. Dit omvat de bepaling van CR, CRp, CRi en het negativiteitspercentage van de minimale residuele ziekte (MRD) bij patiënten die lijden aan een openlijke morfologische terugval van T-ALL op het moment van inschrijving (morfologische ziekte (M2/M3)), en het MRD-negativiteitspercentage in die die binnenkwam met hoge MRD-niveaus maar in morfologische CR. Deze resultaten zullen samen worden gepresenteerd als een samengesteld eindpunt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativiteit wordt gedefinieerd als ≤1x10-4 zoals gegenereerd door flowcytometrie met meerdere parameters.

Voor patiënten met lymfoom: Respons bij LBL-patiënten wordt gedefinieerd als CR, PR, minor respons (MR) zoals gedefinieerd in internationale pediatrische NHL-responscriteria. In geval van beenmergbetrokkenheid wordt rekening gehouden met MRD.

Voor patiënten met lymfoom: Respons bij LBL-patiënten wordt gedefinieerd als CR, PR, minor respons (MR) zoals gedefinieerd in internationale pediatrische NHL-responscriteria.
6 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 7 jaar
Gedefinieerd als de tijd vanaf C1D1 tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
7 jaar
Cumulatieve incidentie van terugval (CIR)
Tijdsspanne: 7 jaar
Inschatting van het risico dat een patiënt gedurende een bepaalde periode een terugval krijgt.
7 jaar
Cumulatief totaal responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 7 jaar
Gedefinieerd als de CR, CRp, CRi en MRD negativiteitspercentages na meer dan 1 behandelingscyclus.
7 jaar
Snelheid van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: 7 jaar
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
7 jaar
Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
Tijdsspanne: 7 jaar
Gedefinieerd als de tijd vanaf C1D1 tot het eerste voorval (daaropvolgende recidief na CR (inclusief moleculaire terugkeer), overlijden door welke oorzaak dan ook, het niet bereiken van remissie (CR, CRp of CRi), of secundaire maligniteit).
7 jaar
Aantal patiënten dat overgaat tot hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) na de experimentele therapie.
Tijdsspanne: 7 jaar
Het percentage van degenen die doorgaan naar daaropvolgende allogene HSC
7 jaar
Piekplasmaconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: 6 jaar
Schatting van venetoclax en dasatinib Cmax
6 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Medewerkers

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Onderzoekers

  • Studie stoel: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center
  • Hoofdonderzoeker: Andrej Lissat, MD PhD, Charite University, Berlin, Germany

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

1 oktober 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 februari 2032

Studie voltooiing (Geschat)

1 februari 2032

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 februari 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 februari 2023

Eerst geplaatst (Werkelijk)

2 maart 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

16 september 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 september 2025

Laatst geverifieerd

1 september 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2022-501866-22-00

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Alle individuele deelnemersgegevens worden gebruikt om een ​​publicatie te genereren.

IPD-tijdsbestek voor delen

CSR's zullen ook worden verstrekt aan het einde van specifieke subprotocollen of specifieke fasen van een subprotocol, en wanneer nodig voor regelgevingsdoeleinden.

Voorbeelden voor het genereren van 'primaire CSR's' kunnen zijn:

After Last Patient Last Visit (LPLV) in een studie met ORR als eindpunt Nadat de RP2D is bepaald in een fase I-onderdeel van een bepaald subprotocol Nadat de follow-up van een specifiek subprotocol is voltooid.

IPD-toegangscriteria voor delen

Een samenvatting van de onderzoeksresultaten zal openbaar worden gemaakt via clinicaltrials.gov evenals aan ethische commissies/gezondheidsautoriteiten en alle deelnemende patiënten door hen via hun behandelende artsen een patiëntenbrief te bezorgen met een samenvatting van de resultaten.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren