HEM-iSMART-B: Dasatinib + Venetoclax + Deksametason + Cyklofosfamid og Cytarabin hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter (HEM-iSMART B)

Inklusjonskriterier:

1. Barn mellom 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på tidspunktet for inkludering
2. Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus (for pasienter >12 år) eller Lansky Play-score (for pasienter ≤12 år) ≥ 50 % (vedlegg I).
3. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/juridisk representant, pasient og alderstilpasset samtykke før noen studiespesifikke screeningprosedyrer utføres, i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
4. For alle orale medisiner må pasienter være i stand til komfortabelt å svelge kapsler (bortsett fra de der en oral oppløsning er tilgjengelig eller oppløsning av tabletter er tillatt basert på etterforskerbrosjyre (IB); administrasjon av nasogastrisk eller gastrostomi ernæringssonde er kun tillatt hvis indisert).
5. Pasienter må ha hatt avansert molekylær profilering og flowcytometrisk analyse av sin tilbakevendende eller refraktære sykdom på et tidspunkt før den første inkluderingen i denne studien (se pkt. 9.1 for detaljert beskrivelse av nødvendig molekylær diagnostikk). Legemiddelresponsprofilering og metylering er sterkt anbefalt, men ikke obligatorisk. Pasienter med avansert molekylær profilering ved diagnose kan tillates inkludert etter samtale med sponsor.
6. Pasienter hvis svulst presenterer følgende endringer: NUP214-ABL1-fusjon eller annen ABL1-fusjon, aktivering av kinasedomenet, eller ABL1-amplifikasjon, eller PDGFRβ-fusjon med forskjellige fusjonspartnere, inkludert men ikke begrenset til: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 og/eller Pasienter som viser en veldig dyp ex-vivo dasatinib IC50 under 10 nM (Kun data generert i sentralisert laboratorium, hvor en robust DRP-plattform er etablert med en referansekohort på plass, vil bli vurdert)

7. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • NYRE- OG LEVERFUNKSJON (vurdert innen 48 timer før C1D1):

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formelen eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
     • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Merk: Pasienter med nedsatt leverfunksjon relatert til den underliggende sykdommen kan være kvalifisert selv om de ikke oppfyller de nevnte verdiene for levertransaminaser. I disse tilfellene må pasienter diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifikasjonen.

   • HJERTEFUNKSJON:

     • Forkortingsfraksjon (SF) >29 % (>35 % for barn < 3 år) og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
     • Fravær av QTcF-forlengelse (QTc-forlengelse er definert som >450 msek på baseline-EKG, ved bruk av Friedericia-korreksjon), eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner i fertil alder. Graviditetstest må utføres innen 7 dager før C1D1.
2. Seksuelt aktive deltakere som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (perleindeks <1) som definert i CTFG HMA 2020 (vedlegg II) under forsøksdeltakelse og inntil 6 måneder etter avsluttet antileukemibehandling.
3. Amming.
4. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre legemiddelabsorpsjon av orale legemidler (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom) ved orale IMPs.
5. Pasienter hvis svulst har kjente mutasjoner som gir resistens mot venetoklaks (f. BCL2-mutasjoner av venetoclax-bindingssted (Gly101Val-mutasjon, Phe104Leu/Cys-mutasjoner).
6. Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til studiemedikamentene, eller legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse, inkludert konvensjonelle kjemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyklofosfamid når det er aktuelt, intratekale midler) og kortikoider.

7. Kjent aktiv viral hepatitt eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert infeksjon.

   en. Ytterligere spesifikasjoner for SARS-CoV-2 (COVID-19): i. Pasienter med en nylig positiv test for SARS-CoV-2 (COVID-19) og ingen oppfølgende negativ PCR-test er ikke kvalifisert.

   ii. Pasienter med nylig kontakt med personer med covid-19 og personer med tegn og symptomer på covid-19-infeksjon må testes før påmelding. Ved kontakt med en COVID-19-positiv person, bør det være minst 5 dager mellom siste kontakt og COVID-testing. En negativ PCR-test kreves for å være kvalifisert.

   iii. Et negativt COVID-19-testresultat er definert som minst 1 negativ PCR-test minst 24 timer etter at de kliniske symptomene er opphørt. Oppløsning av kliniske symptomer er definert som oppløsning av feber uten bruk av febernedsettende midler og bedring av luftveissymptomer (f.eks. hoste, kortpustethet).

   iv. Hyppigheten eller tidspunktet for covid-19-testing og intervallet mellom testing for de ovennevnte virusclearance-kriteriene kan justeres til gjeldende land og institusjonelle retningslinjer.

8. Alvorlig samtidig sykdom som ikke tillater behandling i henhold til protokollen etter utrederens skjønn.
9. Emner som ikke vil eller er i stand til å overholde studieprosedyrene.
10. Tidligere behandling med dasatinib og venetoclax i kombinasjon (pasienter som tidligere har fått noen av disse to legemidlene hver for seg kan være kvalifisert for denne underprotokollen).
11. Gjeldende bruk av forbudt medisin eller urtepreparat eller krever noen av disse medisinene under studien. Se seksjon 7, vedlegg III og IV for detaljer. Generelt er CYP3A4-hemmere/Pgp-hemmere, moderate eller sterke induktorer av CYP3A4 eller legemidler som induserer QTc-endringer (forlengelse av QT-intervallet eller induserer Torsade de Points) ikke tillatt. Blant andre og ikke utelukkende som gjelder antivirale, antifungale, antibiotika, antimalaria, antipsykotiske og antidepressive legemidler.
12. Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
13. Uavklart toksisitet større enn NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert større kirurgi, bortsett fra de som etter utforskerens oppfatning ikke er klinisk relevante gitt den kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilen til studiebehandlingen (f.eks. alopecia) og/eller perifer nevropati relatert til platina- eller vinca-alkaloidbasert kjemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
14. Aktiv akutt graft versus host sykdom (GvHD) av hvilken som helst grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller høyere. Pasienter som får et middel for å behandle eller forebygge GvHD etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
15. Mottok immunsuppresjon etter allogen HSCT innen en måned etter at studien startet.
16. Anamnese med skjelettlidelser som osteogenesis imperfecta, rakitt, renal osteodystrofi, osteomyelitt, osteopeni, fibrøs dysplasi, osteomalacia etc. før den underliggende diagnosen.
17. Bevis på klinisk aktiv tuberkulose (klinisk diagnose per lokal praksis).

18. Utvaskingsperioder med tidligere medisinering:

    1. KJEMOTERAPI: Minst 7 dager må ha gått siden fullført cellegiftbehandling, med unntak av hydroksyurea, 6-merkaptopurin, oral metotreksat og steroider som er tillatt inntil 48 timer før oppstart av protokollbehandling. Pasienter kan ha mottatt intratekal terapi (IT) når som helst før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før første dose medikament. Palliativ stråling de siste 21 dagene er tillatt.

    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTASJON (HSCT):

       • Autolog HSCT innen 2 måneder før den første studiemedikamentdosen.
       • Allogen HSCT innen 3 måneder før den første studiemedikamentdosen.
    4. IMMUNOTERAPI: Det må ha gått minst 42 dager etter fullføring av alle andre typer immunterapi enn monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØKELSESMEDDELELSER: Minst 21 dager eller 5 ganger halveringstiden (den som er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel som undersøkes, må ha gått før det første studiemedikamentet.
    6. KIRURGI: Større operasjon innen 21 dager etter første dose. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større kirurgi.