HEM-iSMART-B: dasatinibi + venetoklaksi + deksametasoni + syklofosfamidi ja sytarabiini lapsipotilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (HEM-iSMART B)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Lapset, jotka ovat 1 vuoden (≥ 12 kuukautta) ja 18 vuoden ikäisiä ensidiagnoosin hetkellä ja alle 21-vuotiaat sisällyttämishetkellä
2. Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​(>12-vuotiaille potilaille) tai Lansky Play -pistemäärä (≤12-vuotiaille potilaille) ≥ 50 % (Liite I).
3. Kirjallinen tietoinen suostumus vanhemmilta/laillisilta edustajilta, potilaalta ja ikään sopiva suostumus ennen tutkimuskohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.
4. Kaikilla suun kautta otetuilla lääkkeillä potilaiden on kyettävä nielemään kapselit mukavasti (paitsi ne, joihin on saatavilla oraaliliuos tai tablettien liuottaminen on tutkijan esitteen (IB) perusteella sallittua; nenä-mahaletku tai gastrostomia syöttöletku on sallittu vain tarvittaessa).
5. Potilailla on täytynyt olla edistynyt molekyyliprofilointi ja virtaussytometrinen analyysi uusiutuvasta tai refraktorisesta sairaudesta aikana ennen ensimmäistä osallistumista tähän tutkimukseen (katso kohdasta 9.1 vaaditun molekyylidiagnostiikan yksityiskohtainen kuvaus). Lääkevasteen profilointi ja metylaatio on erittäin suositeltavaa, mutta ei pakollista. Potilaat, joilla on edistynyt molekyyliprofilointi diagnoosin yhteydessä, voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.
6. Potilaat, joiden kasvaimessa on seuraavat muutokset: NUP214-ABL1-fuusio tai muu ABL1-fuusio, joka aktivoi kinaasidomeenia, tai ABL1-amplifikaatio tai PDGFRβ-fuusio eri fuusiokumppaneiden kanssa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 ja/tai Potilaat, joilla on erittäin syvä ex vivo dasatinibin IC50 alle 10 nM (vain tiedot, jotka on tuotettu keskitetyssä laboratoriossa, jossa on perustettu vankka DRP-alusta ja vertailukohortti paikallaan)

7. Riittävä elimen toiminta:

   • MUUNUNAIS- JA MAKSUN TOIMINTA (Arvioitu 48 tunnin sisällä ennen C1D1:tä):

     • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Schwartzin kaavan mukaan tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Suora bilirubiini ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
     • alaniiniaminotransferaasi (ALT)/seerumin glutamiini-pyruvic-transaminaasi (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi/SGOT ≤ 5 x ULN. Huomautus: Potilaat, joilla on taustalla olevaan sairauteen liittyvä maksan toimintahäiriö, voivat olla kelvollisia, vaikka he eivät täytä edellä mainittuja maksan transaminaasiarvoja. Näissä tapauksissa potilaista on keskusteltava toimeksiantajan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi.

   • SYDÄMEN TOIMINTA:

     • Lyhennysfraktio (SF) >29 % (>35 % alle 3-vuotiailla lapsilla) ja/tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % lähtötilanteessa, määritettynä kaikukardiografialla tai MUGA:lla.
     • QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc-ajan piteneminen määritellään >450 ms:ksi lähtötilanteessa, Friedericia-korjauksella) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai positiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Raskaustesti on tehtävä 7 päivää ennen C1D1:tä.
2. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat, jotka eivät halua käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (helmiindeksi <1) CTFG HMA 2020:n (liite II) mukaisesti tutkimukseen osallistumisen aikana ja 6 kuukautta leukemiahoidon päättymisen jälkeen.
3. Imetys.
4. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö) suun kautta otettavien lääkevalmisteiden tapauksessa.
5. Potilaat, joiden kasvaimessa on tunnettuja mutaatioita, jotka aiheuttavat resistenssin venetoklaxille (esim. Venetoklaksin sitoutumiskohdan BCL2-mutaatiot (Gly101Val-mutaatio, Phe104Leu/Cys-mutaatiot).
6. Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus tutkimuslääkkeisiin tai tutkimushoitoon kemiallisesti liittyviin lääkkeisiin tai apuaineisiin, jotka estävät osallistumisen, mukaan lukien tavanomaiset kemoterapiat (esim. sytarabiini ja syklofosfamidi tarvittaessa, intratekaaliset aineet) ja kortikoidit.

7. Tunnettu aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon infektio.

   a. SARS-CoV-2:n (COVID-19) lisätiedot: i. Potilaat, joilla on äskettäin positiivinen SARS-CoV-2-testi (COVID-19) ja joilla ei ole negatiivista PCR-testiä, eivät ole kelvollisia.

   ii. Potilaat, jotka ovat äskettäin olleet kosketuksissa COVID-19-tartunnan saaneisiin henkilöihin ja henkilöt, joilla on COVID-19-infektion merkkejä ja oireita, on testattava ennen ilmoittautumista. Jos olet kosketuksissa COVID-19-positiiviseen henkilöön, viimeisen kontaktin ja COVID-testauksen välillä tulee olla vähintään 5 päivää. Kelpoisuus edellyttää negatiivista PCR-testiä.

   iii. Negatiivinen COVID-19-testitulos määritellään vähintään yhdeksi negatiiviseksi PCR-testiksi vähintään 24 tuntia kliinisten oireiden häviämisen jälkeen. Kliinisten oireiden häviämisellä tarkoitetaan kuumeen häviämistä ilman antipyreettisten lääkkeiden käyttöä ja hengitystieoireiden (esim. yskä, hengenahdistus) paranemista.

   iv. COVID-19-testausten tiheys tai ajoitus sekä testien välinen aika yllä olevien viruksen poistumiskriteerien osalta voidaan mukauttaa sovellettavien maan ja laitosten ohjeiden mukaan.

8. Vaikea samanaikainen sairaus, joka ei mahdollista tutkijan harkinnan mukaista hoitoa.
9. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan opintomenettelyjä.
10. Aiempi hoito dasatinibin ja venetoklaxin yhdistelmällä (potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet jotakin näistä kahdesta lääkkeestä erikseen, voivat olla oikeutettuja tähän alaprotokollaan).
11. Kielletyn lääkkeen tai kasviperäisen valmisteen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuksen aikana. Katso lisätietoja kohdasta 7, liitteet III ja IV. Yleensä CYP3A4:n estäjät/Pgp:n estäjät, kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A4:n indusoijat tai QTc-muutoksia (QT-ajan pidentäminen tai Torsade de Points -pisteitä aiheuttavat) aiheuttavat lääkkeet eivät ole sallittuja. Muun muassa ja ei yksinomaan se, joka liittyy virus-, sieni-, antibioott-, malaria-, psykoosi- ja masennuslääkkeisiin.
12. Potilaat, jotka ovat syöneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä 72 tunnin aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
13. Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin NCI CTCAE v 5.0 ≥ luokka 2 aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, mukaan lukien suuret leikkaukset, paitsi sellaiset, jotka eivät tutkijan mielestä ole kliinisesti merkityksellisiä ottaen huomioon tutkimushoidon tunnetun turvallisuus/toksisuusprofiilin (esim. ja/tai perifeerinen neuropatia, joka liittyy platina- tai vinka-alkaloidipohjaiseen kemoterapiaan) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
14. Aktiivinen akuutti siirrännäis vastaan ​​isäntäsairaus (GvHD) minkä tahansa asteen tai krooninen GvHD, joka on asteen 2 tai korkeampi. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa ainetta GvHD:n hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
15. Sai immunosuppression allogeenisen HSCT:n jälkeen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
16. Luustosairaudet, kuten osteogenesis imperfecta, riisitauti, munuaisten osteodystrofia, osteomyeliitti, osteopenia, fibroottinen dysplasia, osteomalasia jne. ennen taustalla olevaa diagnoosia.
17. Todisteet kliinisesti aktiivisesta tuberkuloosista (kliininen diagnoosi paikallisen käytännön mukaan).

18. Aikaisempien lääkitysten poistumisajat:

    1. KEMOTERAPIA: Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 7 päivää, lukuun ottamatta hydroksiureaa, 6-merkaptopuriinia, oraalista metotreksaattia ja steroideja, jotka ovat sallittuja enintään 48 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista. Potilaat ovat saattaneet saada intratekaalista hoitoa (IT) milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa.
    2. SÄDETERAPIA: Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta. Palliatiivinen säteily viimeisten 21 päivän aikana on sallittua.

    3. HEMATOPOIETTINEN KANTASSOLUSIIRTO (HSCT):

       • Autologinen HSCT 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
       • Allogeeninen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
    4. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää on kulunut minkä tahansa muun immunoterapian kuin monoklonaalisten vasta-aineiden (esim. CAR-T-hoito)
    5. MONOKLONAALISET VASTA-AINEET JA TUTKIMUSLÄÄKKEET: Vähintään 21 päivää tai 5 kertaa puoliintumisaika (kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta hoidosta monoklonaalisilla vasta-aineilla tai millä tahansa tutkittavalla tutkimuslääkkeellä on oltava kulunut ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä.
    6. LEIKKAUS: Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomia, ventriculo-peritoneaalinen shuntti, endoskooppinen ventrikulostomia, kasvainbiopsia ja keskuslaskimolaitteiden asettamista ei pidetä suurina leikkauksina.