Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

HEM-iSMART-B: Dasatinib + Venetoclax + Dexametason + Cyklofosfamid och Cytarabin hos pediatriska patienter med återfallande eller refraktär hematologiska maligniteter (HEM-iSMART B)

9 september 2025 uppdaterad av: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Internationell Proof of Concept Terapeutisk stratifieringsstudie av molekylära anomalier i återfallande eller refraktära hematologiska maligniteter hos barn, underprotokoll B Dasatinib + Venetoclax + Dexametason + Cyklofosfamid och Cytarabin hos pediatriska patienter med återfallande eller refraktära hematologiska sjukdomar

HEM-iSMART är ett masterprotokoll som undersöker flera prövningsläkemedel hos barn, ungdomar och unga vuxna (AYA) med återfall/refraktär (R/R) ALL och LBL. Underprotokoll B är en fas I/II-studie som utvärderar säkerheten och effekten av dasatinib + venetocolax i kombination med dexametason + cyklofosfamid och cytarabin hos barn och AYA med R/R ped ALL/LBL vars tumör uppvisar förändringar i MAPK/SRC väg.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

HEM-iSMART är ett masterprotokoll med underprotokoll. Det övergripande målet är att införandet av riktad terapi med hjälp av ett biomarkördrivet tillvägagångssätt för behandlingsstratifiering kan förbättra resultatet för barn med R/R akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoblastiskt lymfom (LBL). Det kännetecknas av ett delat ramverk som möjliggör undersökningen av flera IMPs och generera centrala säkerhets- och effektbevis inom underprotokollen för att fastställa och definiera fördelarna och riskerna med nya behandlingar för barn med R/R-leukemi.

Underprotokoll B inom HEM-iSMART, är en fas I/II, multicenter, internationell, öppen klinisk prövning utformad för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och effekt av dasatinib + venetoclax i kombination med dexametason, cyklofosfamid och cytarabin hos barn, ungdomar och unga med R/R ALL och LBL. Patienter med handlingsbara förändringar i MAPK/SRC-vägen kommer att vara berättigade till underprotokoll B inklusive men inte begränsat till NUP214-ABL1-fusion eller annan ABL1-fusion, aktivering av kinasdomänen eller ABL1-amplifiering eller PDGFRβ-fusion med olika fusionspartners, inklusive men inte begränsat till: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 och/eller patienter som visar en mycket djup ex-vivo dasatinib IC50 under 10 nM (endast data som genererats i Zurich Leukemia Research Laboratory Assay kommer att beaktas).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

26

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Belgien
      • Ghent, Belgien, 9000
  • Danmark
  • Finland
      • Helsinki, Finland, FI00029
        • Har inte rekryterat ännu
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Kontakt:
  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33076
      • Lille, Frankrike, 59037
      • Lyon, Frankrike, 69 373
      • Marseille, Frankrike, 13005
      • Nantes, Frankrike, 44093
      • Paris, Frankrike, 75019
  • Irland
      • Dublin, Irland, D12N512
        • Har inte rekryterat ännu
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Kontakt:
  • Israel
      • Petah Tikva, Israel, 4920235
        • Har inte rekryterat ännu
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Kontakt:
      • Ramat Gan, Israel, 52621
  • Italien
      • Genova, Italien, 16147
      • Monza, Italien, 20900
      • Padua, Italien, 35128
        • Har inte rekryterat ännu
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • Kontakt:
      • Roma, Italien, 0165
        • Har inte rekryterat ännu
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Kontakt:
      • Turin, Italien, 10126
        • Har inte rekryterat ännu
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Kontakt:
  • Nederländerna
    • Utrecht
      • Utrecht, Utrecht, Nederländerna, 3584CS
  • Norge
      • Oslo, Norge, 0373
        • Har inte rekryterat ännu
        • Oslo University Hospital
        • Kontakt:
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08950
        • Har inte rekryterat ännu
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Kontakt:
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Har inte rekryterat ännu
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
        • Kontakt:
      • Valencia, Spanien, 46026
  • Storbritannien
      • Bristol, Storbritannien, B52 8BJ
      • London, Storbritannien, WC1N 2BH
        • Har inte rekryterat ännu
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • Kontakt:
      • Newcastle, Storbritannien, NE1 4LP
      • Sutton, Storbritannien, SM2 5PT
  • Sverige
      • Stockholm, Sverige, 171 76
  • Tyskland
      • Augsburg, Tyskland, 86156
      • Berlin, Tyskland, 13353
      • Essen, Tyskland, 45147
      • Frankfurt, Tyskland, 60590
      • Münster, Tyskland, 48149
  • Österrike

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

1 år till 21 år (Barn, Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Barn mellan 1 år (≥ 12 månader) och 18 år vid tidpunkten för första diagnosen och mindre än 21 år vid tidpunkten för inkludering
  2. Prestationsstatus: Karnofsky prestationsstatus (för patienter >12 år) eller Lansky Play-poäng (för patienter ≤12 år) ≥ 50 % (bilaga I).
  3. Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/juridisk representant, patient och åldersanpassat samtycke innan några studiespecifika screeningprocedurer genomförs, enligt lokala, regionala eller nationella riktlinjer.
  4. För alla orala mediciner måste patienter bekvämt kunna svälja kapslar (förutom de för vilka en oral lösning finns tillgänglig eller upplösning av tabletter är tillåten baserat på utredarbroschyren (IB); administrering av nasogastrisk eller gastrostomisk sond är endast tillåten om så är indicerat).
  5. Patienterna måste ha genomgått avancerad molekylär profilering och flödescytometrisk analys av sin återkommande eller refraktära sjukdom vid en tidpunkt före den första inkluderingen i denna studie (se avsnitt 9.1 för en detaljerad beskrivning av den molekylära diagnostiken som krävs). Läkemedelssvarsprofilering och metylering rekommenderas starkt men inte obligatoriskt. Patienter med avancerad molekylär profilering vid diagnos kan tillåtas inkluderas efter diskussion med sponsorn.
  6. Patienter vars tumör uppvisar följande förändringar: NUP214-ABL1-fusion eller annan ABL1-fusion, aktivering av kinasdomänen, eller ABL1-amplifiering eller PDGFRβ-fusion med olika fusionspartners inklusive men inte begränsat till: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 och/eller Patienter som visar en mycket djup ex-vivo dasatinib IC50 under 10 nM (endast data som genererats i centraliserat laboratorium, där en robust DRP-plattform har etablerats med en referenskohort på plats, kommer att beaktas)

  7. Tillräcklig organfunktion:

    • NJÖR- OCH LEVERFUNKTION (Utvärderad inom 48 timmar före C1D1):

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller beräknat kreatininclearance enligt Schwartz formel eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Direkt bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom).
      • Alaninaminotransferas (ALT)/serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas/SGOT ≤ 5 x ULN. Obs: Patienter med nedsatt leverfunktion relaterad till den underliggande sjukdomen kan vara berättigade även om de inte uppfyller de ovannämnda värdena för levertransaminaser. I dessa fall måste patienter diskuteras med sponsorn för att bekräfta valbarheten.

    • HJÄRTFUNKTION:

      • Förkortningsfraktion (SF) >29 % (>35 % för barn < 3 år) och/eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % vid baslinjen, bestämt med ekokardiografi eller MUGA.
      • Frånvaro av QTcF-förlängning (QTc-förlängning definieras som >450 msek på baslinje-EKG, med Friedericia-korrigering), eller annan kliniskt signifikant ventrikulär eller förmaksarytmi.

Exklusions kriterier:

  1. Graviditet eller positivt graviditetstest (urin eller serum) hos kvinnor i fertil ålder. Graviditetstest måste utföras inom 7 dagar före C1D1.
  2. Sexuellt aktiva deltagare som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmetod (pärlindex <1) enligt definitionen i CTFG HMA 2020 (bilaga II) under deltagande i försöket och fram till 6 månader efter avslutad antileukemibehandling.
  3. Amning.
  4. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra läkemedelsabsorptionen av orala läkemedel (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom) vid orala IMPs.
  5. Patienter vars tumör uppvisar kända mutationer som ger resistens mot venetoclax (t. BCL2-mutationer av venetoclax-bindningsställe (Gly101Val-mutation, Phe104Leu/Cys-mutationer).
  6. Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot studieläkemedlen, eller läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingen eller hjälpämnen som kontraindikerar deras deltagande, inklusive konventionella kemoterapeutika (d.v.s. cytarabin och cyklofosfamid i tillämpliga fall, intratekala medel) och kortikoider.

  7. Känd aktiv viral hepatit eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller någon annan okontrollerad infektion.

    a. Ytterligare specifikationer för SARS-CoV-2 (COVID-19): i. Patienter med ett nyligen positivt test för SARS-CoV-2 (COVID-19) och inget uppföljande negativt PCR-test är inte kvalificerade.

    ii. Patienter som nyligen har kommit i kontakt med personer med covid-19 och personer med tecken och symtom på covid-19-infektion måste testas innan de anmäler sig. Vid kontakt med en covid-19 positiv person bör minst 5 dagar observeras mellan senaste kontakt och covid-testning. Ett negativt PCR-test krävs för att vara berättigad.

    iii. Ett negativt COVID-19-testresultat definieras som minst 1 negativt PCR-test minst 24 timmar efter att de kliniska symtomen försvunnit. Upplösning av kliniska symtom definieras som upplösning av feber utan användning av febernedsättande medel och förbättring av luftvägssymtom (t.ex. hosta, andnöd).

    iv. Frekvensen eller tidpunkten för covid-19-testning och intervallet mellan tester för ovanstående virusclearance-kriterier kan anpassas till tillämpliga länder och institutionella riktlinjer.

  8. Allvarlig samtidig sjukdom som inte tillåter behandling enligt protokollet efter utredarens gottfinnande.
  9. Försökspersoner som inte vill eller kan följa studieprocedurerna.
  10. Tidigare behandling med dasatinib och venetoclax i kombination (patienter som tidigare har fått något av dessa två läkemedel separat kan vara berättigade till detta underprotokoll).
  11. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller örtpreparat eller kräver någon av dessa mediciner under studien. Se avsnitt 7, Appendix III och IV för detaljer. I allmänhet är CYP3A4-hämmare/Pgp-hämmare, måttliga eller starka inducerare av CYP3A4 eller läkemedel som inducerar QTc-förändringar (förlängning av QT-intervallet eller inducerar Torsade de Points) inte tillåtna. Bland annat och inte uteslutande som avser antivirala, svampdödande, antibiotika, antimalaria, antipsykotiska och antidepressiva läkemedel.
  12. Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller starfruit inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
  13. Olöst toxicitet större än NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 från tidigare anti-cancerterapi, inklusive större operationer, förutom de som enligt utredaren inte är kliniskt relevanta med tanke på den kända säkerhets-/toxicitetsprofilen för studiebehandlingen (t.ex. alopeci) och/eller perifer neuropati relaterad till platina- eller vinca-alkaloidbaserad kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  14. Aktiv akut graft-mot-värdsjukdom (GvHD) av valfri grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller högre. Patienter som får något medel för att behandla eller förebygga GvHD efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie.
  15. Fick immunsuppression efter allogen HSCT inom en månad efter att studien påbörjats.
  16. Historik av bensjukdomar såsom osteogenesis imperfecta, rakitis, renal osteodystrofi, osteomyelit, osteopeni, fibrös dysplasi, osteomalaci etc. före den underliggande diagnosen.
  17. Bevis på kliniskt aktiv tuberkulos (klinisk diagnos per lokal praxis).

  18. Uttvättningsperioder av tidigare medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan cytotoxisk behandling avslutades, med undantag för hydroxiurea, 6-merkaptopurin, oral metotrexat och steroider som är tillåtna fram till 48 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas. Patienter kan ha fått intratekal terapi (IT) när som helst innan studiestarten.
    2. RADIOTERAPI: Strålbehandling (icke-palliativ) inom 21 dagar före den första dosen av läkemedel. Palliativ strålning under de senaste 21 dagarna är tillåten.

    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLTRANSPLANTATION (HSCT):

      • Autolog HSCT inom 2 månader före den första studieläkemedelsdosen.
      • Allogen HSCT inom 3 månader före den första studieläkemedelsdosen.
    4. IMMUNOTERAPI: Minst 42 dagar måste ha förflutit efter att någon annan typ av immunterapi än monoklonala antikroppar avslutats (t. CAR-T-terapi)
    5. MONOKLONALA ANTIKROPPAR OCH UNDERSÖKNINGSLÄKEMEDEL: Minst 21 dagar eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilket som är kortast) från tidigare behandling med monoklonala antikroppar eller något undersökningsläkemedel som undersöks måste ha förflutit före det första studieläkemedlet.
    6. OPERATION: Stor operation inom 21 dagar efter den första dosen. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumörbiopsi och införande av centrala venösa åtkomstanordningar anses inte vara större operationer.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Dasatinib + Venetoclax + Dexametason + Cyklofosfamid + cytarabin

Delstudie B

Varje cykel varar i 28 dagar.

Cykel 1: Alla patienter i cykel 1 kommer att få 28 dagar med dasatinib (dag 1-14), 28 dagar med venetoclax (dag 1-28), ett block om fem dagar med dexametason (dag 1-5), en dos av cyklofosfamid (dag 3) och två block om fyra på varandra följande dagar med cytarabin (dag 5 till 8 och dag 12 till 15). En 1-dagars venetoclax-ramp-up föreslås i denna studie.

Cykel 2 och efterföljande cykler: Dasatinib och ventoclax en om dagen (dag 1-28); ett block med fem dagars dexametason (dag 1-5), en dos cyklofosfamid (dag 1) och två block med fyra på varandra följande dagar med cytarabin (dag 3 till 6 och dag 10 till 13).

Patienter i dosnivå -1, får en lägre dos av venetoclax. Patienter i dosnivå 2 får en högre dos av venetoclax.

Alla patienter får åldersanpassad intratekal kemoterapi.
Läkemedel: Venetoclax
oral
Läkemedel: intratekal kemoterapi
IT: Metotrexat +/- prednison/hydrokortison/cytarabin beroende på graden av centralnervspåverkan
Läkemedel: Cyklofosfamid
intravenös
Läkemedel: Cytarabin
intravenös
Läkemedel: Dasatinib
Oral
Läkemedel: Dexametason
oral/intervenös

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas I: Maximal tolererad dos (MTD) / Rekommenderad fas 2-dos (RP2D).
Tidsram: 3 år
Definierat som den högsta testade dosnivån vid vilken 0/6 eller 1/6 patienter upplever dosbegränsande toxicitet (DLT) under kurs 1 med minst 2 patienter som upplever DLT vid nästa högre dos.
3 år
Fas II: Bästa övergripande svarsfrekvens (ORR).
Tidsram: 6 år

För patienter med leukemi: CR- och MRD-svar efter 1 behandlingscykel. Detta inkluderar bestämning av CR, CRp, CRi och minimal restsjukdom (MRD) negativitetsfrekvens hos patienter som lider av uppenbart morfologiskt återfall av T-ALL vid tidpunkten för inskrivningen (morfologisk sjukdom (M2/M3)), och MRD-negativitetsfrekvensen i de som kom in med höga MRD-nivåer men i morfologisk CR. Dessa resultat kommer tillsammans att presenteras som en sammansatt endpoint Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet kommer att definieras som ≤1x10-4 som genereras av multiparameterflödescytometri.

För patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter definieras som CR, PR, mindre respons (MR) enligt definitionen i Internationella pediatriska NHL-responskriterier. Vid benmärgspåverkan kommer MRD att beaktas.

För patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter definieras som CR, PR, mindre respons (MR) enligt definitionen i Internationella pediatriska NHL-responskriterier.
6 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Total överlevnad (OS)
Tidsram: 7 år
Definieras som tiden från C1D1 till dödsfall oavsett orsak.
7 år
Kumulativ incidens av återfall (CIR)
Tidsram: 7 år
Uppskattning av risken för att en patient ska utveckla ett återfall under en viss tidsperiod.
7 år
Kumulativ övergripande svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: 7 år
Definierat som CR-, CRp-, CRi- och MRD-negativitetsfrekvenserna efter mer än 1 behandlingscykel.
7 år
Frekvens för dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: 7 år
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT)
7 år
Händelsefri överlevnad (EFS)
Tidsram: 7 år
Definieras som tiden från C1D1 till den första händelsen (efterföljande återfall efter CR (inklusive molekylärt återuppträdande), död oavsett orsak, misslyckande att uppnå remission (CR, CRp eller CRi), eller sekundär malignitet).
7 år
Antal patienter som fortsätter till hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) efter den experimentella behandlingen.
Tidsram: 7 år
Hastigheten för de som går vidare till efterföljande allogen HSC
7 år
Toppplasmakoncentration (Cmax)
Tidsram: 6 år
Uppskattning av venetoclax och dasatinib Cmax
6 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Samarbetspartners

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Utredare

  • Studiestol: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center
  • Huvudutredare: Andrej Lissat, MD PhD, Charite University, Berlin, Germany

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 oktober 2025

Primärt slutförande (Beräknad)

1 februari 2032

Avslutad studie (Beräknad)

1 februari 2032

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

20 februari 2023

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

20 februari 2023

Första postat (Faktisk)

2 mars 2023

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

16 september 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

9 september 2025

Senast verifierad

1 september 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 2022-501866-22-00

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Alla individuella deltagardata kommer att användas för att generera en publikation.

Tidsram för IPD-delning

CSR:er kommer också att tillhandahållas i slutet av specifika underprotokoll eller specifika faser av ett underprotokoll, och när det behövs för regulatoriska ändamål.

Exempel på att generera "primära CSRs" kan vara:

Efter senaste patientens sista besök (LPLV) i en studie med ORR som endpoint. Efter att RP2D bestäms i en fas I-del av ett givet delprotokoll. Efter att uppföljningen av ett specifikt delprotokoll är klar.

Kriterier för IPD Sharing Access

En sammanfattning av studieresultaten kommer att offentliggöras via clinicaltrials.gov samt till etiska kommittéer/hälsomyndigheter och alla deltagande patienter genom att ge dem genom sin behandlande läkare ett patientbrev med en sammanfattning av resultaten.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • CSR

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera