Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

HEM-iSMART-B: Dasatinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclophosphamid og Cytarabin hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter (HEM-iSMART B)

9. september 2025 opdateret af: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

International Proof of Concept Terapeutisk Stratificeringsundersøgelse af molekylære anomalier i recidiverende eller refraktære HEmatologiske maligniteter hos børn, underprotokol B Dasatinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclophosphamid og Cytarabin hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske sygdomme

HEM-iSMART er en masterprotokol, som undersøger flere forsøgslægemidler hos børn, unge og unge voksne (AYA) med recidiverende/refraktær (R/R) ALL og LBL. Underprotokol B er et fase I/II-forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​dasatinib + venetocolax i kombination med dexamethason + Cyclophosphamid og cytarabin hos børn og AYA med R/R ped ALL/LBL, hvis tumor viser sig med ændringer i MAPK/SRC vej.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

HEM-iSMART er en masterprotokol med underprotokoller. Det overordnede mål er, at introduktion af målrettet terapi ved hjælp af en biomarkørdrevet tilgang til behandlingsstratificering kan forbedre resultatet for børn med R/R akut lymfatisk leukæmi (ALL) og lymfoblastisk lymfom (LBL). Det er karakteriseret ved en fælles ramme, der giver mulighed for undersøgelsen af flere IMP'er og generere afgørende sikkerheds- og effektivitetsbeviser inden for underprotokollerne for at etablere og definere fordele og risici ved nye behandlinger for børn med R/R leukæmi.

Underprotokol B i HEM-iSMART, er et fase I/II, multicenter, internationalt åbent klinisk forsøg designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effektiviteten af ​​dasatinib + venetoclax i kombination med dexamethason, cyclophosphamid og cytarabin hos børn, unge og unge med R/R ALL og LBL. Patienter med handlingsmæssige ændringer i MAPK/SRC-vejen vil være berettiget til underprotokol B, herunder men ikke begrænset til NUP214-ABL1-fusion eller anden ABL1-fusion, aktivering af kinasedomænet eller ABL1-amplifikation eller PDGFRβ-fusion med forskellige fusionspartnere, inkl. men ikke begrænset til: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 og/eller patienter, der viser en meget dyb ex-vivo dasatinib IC50 under 10 nM (kun data genereret i Zurich Leukemia Research Laboratory Assay vil blive taget i betragtning).

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

      • Bristol, Det Forenede Kongerige, B52 8BJ
      • London, Det Forenede Kongerige, WC1N 2BH
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Great Ormond street Hospital for Children NHS Trust
        • Kontakt:
      • Newcastle, Det Forenede Kongerige, NE1 4LP
      • Sutton, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
      • Helsinki, Finland, FI00029
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Kontakt:
      • Bordeaux, Frankrig, 33076
      • Lille, Frankrig, 59037
      • Lyon, Frankrig, 69 373
      • Marseille, Frankrig, 13005
      • Nantes, Frankrig, 44093
      • Paris, Frankrig, 75019
    • Utrecht
      • Utrecht, Utrecht, Holland, 3584CS
      • Dublin, Irland, D12N512
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Kontakt:
      • Petah Tikva, Israel, 4920235
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Kontakt:
      • Ramat Gan, Israel, 52621
      • Genova, Italien, 16147
      • Monza, Italien, 20900
      • Padua, Italien, 35128
      • Roma, Italien, 0165
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Kontakt:
      • Turin, Italien, 10126
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Kontakt:
      • Oslo, Norge, 0373
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Oslo University Hospital
        • Kontakt:
      • Barcelona, Spanien, 08950
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Kontakt:
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
        • Kontakt:
      • Valencia, Spanien, 46026
      • Stockholm, Sverige, 171 76
      • Augsburg, Tyskland, 86156
      • Berlin, Tyskland, 13353
      • Essen, Tyskland, 45147
      • Frankfurt, Tyskland, 60590
      • Münster, Tyskland, 48149

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

1 år til 21 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Børn mellem 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på tidspunktet for inklusion
  2. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤12 år) ≥ 50 % (bilag I).
  3. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
  4. For alle orale medikamenter skal patienterne være i stand til komfortabelt at sluge kapsler (bortset fra dem, hvor en oral opløsning er tilgængelig eller opløsning af tabletter er tilladt baseret på investigator brochure (IB); indgivelse af nasogastrisk eller gastrostomisk sonde er kun tilladt, hvis indiceret).
  5. Patienterne skal have haft avanceret molekylær profilering og flowcytometrisk analyse af deres tilbagevendende eller refraktære sygdom på et tidspunkt før den første inklusion i dette forsøg (se afsnit 9.1 for en detaljeret beskrivelse af den krævede molekylære diagnostik). Lægemiddelresponsprofilering og methylering anbefales stærkt, men ikke obligatorisk. Patienter med avanceret molekylær profilering ved diagnose kan få lov til at blive inkluderet efter drøftelse med sponsor.
  6. Patienter, hvis tumor viser følgende ændringer: NUP214-ABL1-fusion eller anden ABL1-fusion, aktivering af kinasedomænet eller ABL1-amplifikation eller PDGFRβ-fusion med forskellige fusionspartnere, herunder men ikke begrænset til: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 og/eller Patienter, der viser en meget dyb ex-vivo dasatinib IC50 under 10 nM (Kun data genereret i centraliseret laboratorium, hvor der er etableret en robust DRP-platform med en referencekohorte på plads, vil blive taget i betragtning)
  7. Tilstrækkelig organfunktion:

    • NYRE- OG LEVERFUNKTION (vurderet inden for 48 timer før C1D1):

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formlen eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
      • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartat aminotransferase (AST)/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Bemærk: Patienter med nedsat leverfunktion relateret til den underliggende sygdom kan være berettiget, selvom de ikke opfylder de førnævnte værdier for levertransaminaser. I disse tilfælde skal patienterne diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelsen.
    • HJERTEFUNKTION:

      • Forkortende fraktion (SF) >29 % (>35 % for børn < 3 år) og/eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
      • Fravær af QTcF-forlængelse (QTc-forlængelse er defineret som >450 msek på baseline-EKG, ved brug af Friedericia-korrektion) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

Ekskluderingskriterier:

  1. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder i den fødedygtige alder. Graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.
  2. Seksuelt aktive deltagere, der ikke er villige til at bruge højeffektiv præventionsmetode (perleindeks <1) som defineret i CTFG HMA 2020 (bilag II) under forsøgsdeltagelse og indtil 6 måneder efter afslutning af antileukæmisk behandling.
  3. Amning.
  4. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom) i tilfælde af orale IMP'er.
  5. Patienter, hvis tumor har kendte mutationer, der giver resistens over for venetoclax (f. BCL2-mutationer af venetoclax-bindingssted (Gly101Val-mutation, Phe104Leu/Cys-mutationer).
  6. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for undersøgelseslægemidlerne eller lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse, herunder konventionelle kemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyclophosphamid, når det er relevant, intratekale midler) og kortikoider.
  7. Kendt aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.

    en. Yderligere specifikationer for SARS-CoV-2 (COVID-19): i. Patienter med en nylig positiv test for SARS-CoV-2 (COVID-19) og ingen opfølgende negativ PCR-test er ikke kvalificerede.

    ii. Patienter med nylig kontakt til personer med COVID-19 og personer med tegn og symptomer på COVID-19-infektion skal testes inden tilmelding. I tilfælde af kontakt med en COVID-19 positiv person, skal der være mindst 5 dage mellem sidste kontakt og COVID-test. En negativ PCR-test er påkrævet for at være berettiget.

    iii. Et negativt COVID-19-testresultat defineres som mindst 1 negativ PCR-test mindst 24 timer efter ophør af kliniske symptomer. Opløsning af kliniske symptomer er defineret som ophør af feber uden brug af febernedsættende midler og forbedring af luftvejssymptomer (f.eks. hoste, åndenød).

    iv. Hyppigheden eller tidspunktet for COVID-19-testning og intervallet mellem testning for ovennævnte virale clearance-kriterier kan justeres til de gældende lande og institutionelle retningslinjer.

  8. Alvorlig samtidig sygdom, der ikke tillader behandling i henhold til protokollen efter investigators skøn.
  9. Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
  10. Tidligere behandling med dasatinib og venetoclax i kombination (Patienter, der tidligere har modtaget nogen af ​​disse to lægemidler separat, kan være berettiget til denne underprotokol).
  11. Nuværende brug af en forbudt medicin eller urtepræparat eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen. Se afsnit 7, tillæg III og IV for detaljer. Generelt er CYP3A4-hæmmere/Pgp-hæmmere, moderate eller stærke inducere af CYP3A4 eller lægemidler, der inducerer QTc-ændringer (forlængelse af QT-intervallet eller inducering af Torsade de Points) ikke tilladt. Blandt andet og ikke udelukkende, der vedrører antivirale, svampedræbende, antibiotika, antimalaria, antipsykotiske og antidepressive lægemidler.
  12. Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller starfruit inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  13. Uafklaret toksicitet større end NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi, inklusive større operationer, undtagen dem, der efter investigatorens opfattelse ikke er klinisk relevante i betragtning af den kendte sikkerheds-/toksicitetsprofil for undersøgelsesbehandlingen (f.eks. alopeci) og/eller perifer neuropati relateret til platin- eller vinca-alkaloidbaseret kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  14. Aktiv akut graft versus værtssygdom (GvHD) af enhver grad eller kronisk GvHD af grad 2 eller højere. Patienter, der får et middel til at behandle eller forebygge GvHD efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
  15. Modtog immunsuppression efter allogen HSCT inden for en måned efter start af undersøgelsen.
  16. Anamnese med knoglelidelser såsom osteogenesis imperfecta, rakitis, renal osteodystrofi, osteomyelitis, osteopeni, fibrøs dysplasi, osteomalaci osv. forud for den underliggende diagnose.
  17. Bevis for klinisk aktiv tuberkulose (klinisk diagnose pr. lokal praksis).
  18. Udvaskningsperioder med tidligere medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, 6-mercaptopurin, oral methotrexat og steroider, som er tilladt indtil 48 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter kan have modtaget intratekal terapi (IT) på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel. Palliativ stråling i de seneste 21 dage er tilladt.
    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTATION (HSCT):

      • Autolog HSCT inden for 2 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
      • Allogen HSCT inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
    4. IMMUNOTERAPI: Der skal være gået mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver anden form for immunterapi end monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØGELSESMÆSSIGE LÆGEMIDLER: Mindst 21 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller ethvert forsøgslægemiddel, der undersøges, skal være gået før det første forsøgslægemiddel.
    6. KIRURGI: Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Dasatinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclophosphamid + cytarabin

Delstudie B

Hver cyklus varer 28 dage.

Cyklus 1: Alle patienter i cyklus 1 vil modtage 28 dage med dasatinib (dage 1-14), 28 dage med venetoclax (dage 1-28), en blok af fem dage med dexamethason (dag 1-5), en dosis af cyclophosphamid (dag 3) og to blokke af fire på hinanden følgende dage med cytarabin (dage 5 til 8 og dag 12 til 15). En 1-dags venetoclax-ramp-up foreslås i denne undersøgelse.

Cyklus 2 og efterfølgende cyklusser: Dasatinib og ventoclax én om dagen (dag 1-28); en blok af fem dages dexamethason (dage 1-5), en dosis cyclophosphamid (dag 1) og to blokke af fire på hinanden følgende dage med cytarabin (dage 3 til 6 og dag 10 til 13).

Patienter i dosisniveau -1 får en lavere dosis venetoclax. Patienter i dosisniveau 2 får en højere dosis venetoclax.

Alle patienter får alderstilpasset intratekal kemoterapi.

mundtlig
IT: Methotrexat +/- prednison/hydrocortison/cytarabin i henhold til graden af ​​centralnervepåvirkning
intravenøs
intravenøs
Mundtlig
oral/intervenøs

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolereret dosis (MTD) / Anbefalet fase 2 dosis (RP2D).
Tidsramme: 3 år
Defineret som det højeste testede dosisniveau, hvor 0/6 eller 1/6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT) under forløb 1 med mindst 2 patienter, der oplever DLT ved den næste højere dosis.
3 år
Fase II: Bedste overordnede responsrate (ORR).
Tidsramme: 6 år

For patienter med leukæmi: CR- og MRD-respons efter 1 behandlingscyklus. Dette inkluderer bestemmelse af CR, CRp, CRi og minimal residual disease (MRD) negativitetsrate hos patienter, der lider af åbenlyst morfologisk tilbagefald af T-ALL på tidspunktet for indskrivning (morfologisk sygdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de der kom ind med høje MRD-niveauer, men i morfologisk CR. Disse resultater vil tilsammen blive præsenteret som et sammensat endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil blive defineret som ≤1x10-4 som genereret af multi-parameter flowcytometri.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier. I tilfælde af knoglemarvspåvirkning vil MRD blive taget i betragtning.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier.

6 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tid fra C1D1 til død uanset årsag.
7 år
Kumulativ forekomst af tilbagefald (CIR)
Tidsramme: 7 år
Estimat af risikoen for, at en patient vil udvikle et tilbagefald over en bestemt periode.
7 år
Kumulativ overordnet svarprocent (ORR)
Tidsramme: 7 år
Defineret som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsraterne efter mere end 1 behandlingscyklus.
7 år
Rate af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: 7 år
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er)
7 år
Begivenhedsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tiden fra C1D1 til den første hændelse (efterfølgende tilbagefald efter CR (inklusive molekylært gensyn), død af enhver årsag, manglende opnåelse af remission (CR, CRp eller CRi) eller sekundær malignitet).
7 år
Antal patienter, der går videre til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter den eksperimentelle terapi.
Tidsramme: 7 år
Satsen for dem, der går videre til efterfølgende allogen HSC
7 år
Maksimal plasmakoncentration (Cmax)
Tidsramme: 6 år
Estimering af venetoclax og dasatinib Cmax
6 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Studiestol: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center
  • Ledende efterforsker: Andrej Lissat, MD PhD, Charite University, Berlin, Germany

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

1. oktober 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. februar 2032

Studieafslutning (Anslået)

1. februar 2032

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

20. februar 2023

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

20. februar 2023

Først opslået (Faktiske)

2. marts 2023

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

16. september 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

9. september 2025

Sidst verificeret

1. september 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Alle individuelle deltagerdata vil blive brugt til at generere en publikation.

IPD-delingstidsramme

CSR'er vil også blive leveret i slutningen af ​​specifikke underprotokoller eller specifikke faser af en underprotokol, og når det er nødvendigt af regulatoriske formål.

Eksempler på generering af 'primære CSR'er' kan omfatte:

Efter sidste patientens sidste besøg (LPLV) i et studie med ORR som endepunkt. Efter RP2D bestemmes i en fase I del af en given underprotokol. Efter opfølgningen af ​​en specifik underprotokol er afsluttet.

IPD-delingsadgangskriterier

Et resumé af undersøgelsesresultaterne vil blive offentliggjort via clinicaltrials.gov samt til etiske udvalg/sundhedsmyndigheder og alle deltagende patienter ved gennem deres behandlende læger at give dem et patientbrev med et resumé af resultaterne.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • CSR

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut lymfatisk leukæmi

Kliniske forsøg med Venetoclax

Abonner