HEM-iSMART-B: Dasatinib + Venetoclax + Dexametazon + Ciklofoszfamid és citarabin kiújult vagy refrakter hematológiai rosszindulatú gyermekgyógyászati ​​betegeknél (HEM-iSMART B)

Bevételi kritériumok:

1. Gyermekek 1 év (≥ 12 hónap) és 18 év közöttiek az első diagnózis időpontjában és 21 évnél fiatalabbak a felvétel időpontjában
2. Teljesítményállapot: Karnofsky teljesítménystátusz (12 évesnél idősebb betegeknél) vagy Lansky Play pontszám (≤12 éves betegeknél) ≥ 50% (I. melléklet).
3. A szülők/törvényes képviselő, a páciens írásos, tájékozott beleegyezése és az életkoruknak megfelelő beleegyezés, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus szűrési eljárást lefolytatnának, a helyi, regionális vagy nemzeti irányelveknek megfelelően.
4. Minden orális gyógyszer esetében a betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák kényelmes lenyelésére (kivéve azokat, amelyekhez belsőleges oldat áll rendelkezésre, vagy a tabletták feloldása a vizsgálói brosúra (IB) alapján megengedett; nasogastricus vagy gastrostomás tápszondás beadás csak indokolt esetben megengedett).
5. A betegeknek előrehaladott molekuláris profilalkotással és áramlási citometriás elemzéssel kell rendelkezniük visszatérő vagy refrakter betegségükről a vizsgálatba való első bevonás előtt (a szükséges molekuláris diagnosztika részletes leírását lásd a 9.1 pontban). A gyógyszerválasz profilalkotása és a metiláció erősen ajánlott, de nem kötelező. A szponzorral folytatott megbeszélést követően a diagnózis felállítása során fejlett molekuláris profillal rendelkező betegek bevonása is lehetséges.
6. Betegek, akiknél a daganat a következő elváltozásokat mutatja: NUP214-ABL1 fúzió vagy más ABL1 fúzió, aktiválja a kináz domént, vagy ABL1 amplifikáció, vagy PDGFRβ-fúzió különböző fúziós partnerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan: AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 és/vagy Nagyon mély ex vivo dasatinib IC50-értéket mutató 10 nM alatti betegek (csak a központosított laboratóriumban generált adatokat veszik figyelembe, ahol egy robusztus DRP platformot hoztak létre referencia kohorsz mellett)

7. Megfelelő szervi működés:

   • VESE- ÉS MÁJMŰKÖDÉS (a C1D1 előtti 48 órán belül értékelve):

     • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN) az életkor szerint vagy a számított kreatinin-clearance a Schwartz-képlet szerint, vagy a radioizotóp glomeruláris filtrációs sebessége ≥ 60 ml/perc/1,73 m2.
     • Direkt bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél).
     • alanin aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) ≤ 5 x ULN; aszpartát aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz/SGOT ≤ 5 x ULN. Megjegyzés: Az alapbetegséggel összefüggő májelégtelenségben szenvedő betegek akkor is jogosultak lehetnek, ha nem teljesítik a máj transzaminázokra vonatkozó fent említett értékeket. Ezekben az esetekben a betegeket meg kell beszélni a szponzorral a jogosultság megerősítése érdekében.

   • SZÍV FUNKCIÓ:

     • Rövidítő frakció (SF) >29% (>35% 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél) és/vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a kiinduláskor, echokardiográfiával vagy MUGA-val meghatározva.
     • QTcF-megnyúlás hiánya (a QTc-megnyúlás a kiindulási EKG-n >450 msec, Friedericia-korrekciót alkalmazva) vagy egyéb klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari aritmia.

Kizárási kritériumok:

1. Terhesség vagy pozitív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes korú nőknél. A terhességi tesztet a C1D1 előtt 7 napon belül el kell végezni.
2. Azok a szexuálisan aktív résztvevők, akik nem hajlandók a CTFG HMA 2020-ban (II. függelék) meghatározott rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni (gyöngy index <1) a vizsgálatban való részvétel alatt és az antileukémiás terápia befejezését követő 6 hónapig.
3. Szoptatás.
4. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma) orális IMP-k esetén.
5. Azok a betegek, akiknél a daganat ismert, venetoclax-szal szembeni rezisztenciát okozó mutációt mutat (pl. A venetoclax kötőhely BCL2 mutációi (Gly101Val mutáció, Phe104Leu/Cys mutációk).
6. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgált gyógyszerekkel, vagy a vizsgálati kezeléssel kémiailag rokon gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben, amelyek ellenjavallják részvételüket, beleértve a hagyományos kemoterápiás szereket (pl. citarabin és ciklofoszfamid adott esetben, intratekális szerek) és kortikoidok.

7. Ismert aktív vírusos hepatitis vagy ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, vagy bármilyen más nem kontrollált fertőzés.

   a. A SARS-CoV-2 (COVID-19) további specifikációi: i. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban pozitív SARS-CoV-2 (COVID-19) tesztet mutattak, és nem követték a negatív PCR-tesztet, nem jogosultak.

   ii. Azokat a betegeket, akik nemrégiben érintkeztek COVID-19-fertőzöttekkel, valamint a COVID-19-fertőzés jeleit és tüneteit mutató személyeket, a beiratkozás előtt tesztelni kell. COVID-19 pozitív személlyel való érintkezés esetén legalább 5 napnak kell eltelnie az utolsó kapcsolatfelvétel és a COVID-teszt között. Negatív PCR-teszt szükséges a jogosultsághoz.

   iii. Negatív COVID-19 teszteredménynek minősül, ha legalább 1 negatív PCR-teszt a klinikai tünetek megszűnése után legalább 24 órával. A klinikai tünetek megszűnése a láz lázcsillapítók alkalmazása nélküli megszűnése és a légúti tünetek (például köhögés, légszomj) javulásaként definiálható.

   iv. A COVID-19-tesztek gyakorisága vagy időzítése, valamint a fenti víruseltávolítási kritériumok vizsgálata közötti intervallum a vonatkozó ország- és intézményi irányelvekhez igazítható.

8. Súlyos kísérő betegség, amely nem teszi lehetővé a protokoll szerinti kezelést a vizsgáló döntése alapján.
9. Olyan alanyok, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a tanulmányi eljárásoknak.
10. Korábbi dasatinib és venetoclax kombinációs kezelés (azok a betegek, akik korábban e két gyógyszer bármelyikét külön-külön kapták, jogosultak lehetnek erre az alprotokollra).
11. Tiltott gyógyszer vagy gyógynövénykészítmény jelenlegi használata, vagy ezek bármelyike ​​szükséges a vizsgálat során. A részletekért lásd a 7. szakaszt, a III. és IV. függeléket. Általában a CYP3A4 inhibitorok/Pgp inhibitorok, a CYP3A4 mérsékelten vagy erősen induktorai, illetve a QTc-változást (QT-intervallum megnyúlását vagy Torsade de Points) indukáló gyógyszerek nem megengedettek. Többek között és nem kizárólagosan a vírusellenes, gombaellenes, antibiotikus, maláriaellenes, antipszichotikus és antidepresszáns gyógyszerekre vonatkozik.
12. Olyan betegek, akik grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztottak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül.
13. Az NCI CTCAE v 5.0-nál nagyobb megoldatlan toxicitás ≥ 2. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, beleértve a nagy műtétet is, kivéve azokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag nem relevánsak a vizsgálati kezelés ismert biztonságossági/toxicitási profilja miatt (pl. alopecia) és/vagy platina- vagy vinka-alkaloid alapú kemoterápiával kapcsolatos perifériás neuropátia) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
14. Aktív akut graft versus host betegség (GvHD) bármilyen fokú vagy krónikus 2-es vagy magasabb fokozatú GvHD. Azok a betegek, akik a csontvelő-transzplantáció után a GvHD kezelésére vagy megelőzésére bármilyen szert kapnak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
15. Allogén HSCT után immunszuppressziót kapott a vizsgálatba lépést követő egy hónapon belül.
16. Csontrendellenességek, például osteogenesis imperfecta, angolkór, vese osteodystrophia, osteomyelitis, osteopenia, rostos dysplasia, osteomalacia stb. az alapdiagnózist megelőzően.
17. Klinikailag aktív tuberkulózis bizonyítéka (klinikai diagnózis helyi gyakorlat szerint).

18. A korábbi gyógyszeres kezelés kiürülési időszakai:

    1. KEMOTERÁPIA: Legalább 7 napnak el kell telnie a citotoxikus terápia befejezése óta, kivéve a hidroxi-karbamidot, a 6-merkaptopurint, az orális metotrexátot és a szteroidokat, amelyek a protokollos terápia megkezdése előtt 48 óráig megengedettek. A betegek a vizsgálatba való belépés előtt bármikor részesülhettek intratekális terápiában (IT).
    2. SUGÁRTERÁPIA: Sugárterápia (nem palliatív) a gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül. Palliatív sugárzás az elmúlt 21 napban megengedett.

    3. HEMATOPOIETIKUS Őssejt-transzplantáció (HSCT):

       • Autológ HSCT az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 2 hónapon belül.
       • Allogén HSCT az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 3 hónapon belül.
    4. IMMUNTERÁPIA: Legalább 42 napnak el kell telnie bármely más típusú immunterápia befejezése után, kivéve a monoklonális antitesteket (pl. CAR-T terápia)
    5. MONOKLONÁLIS ANTESTEK ÉS VIZSGÁLATI GYÓGYSZEREK: Legalább 21 napnak vagy a felezési idő 5-szörösének (amelyik rövidebb) a korábbi monoklonális antitestekkel vagy bármely vizsgált gyógyszerrel végzett korábbi kezeléshez képest el kell telnie az első vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt.
    6. MŰTÉT: Nagy műtét az első adag beadását követő 21 napon belül. A gasztrosztómia, a ventriculo-peritonealis shunt, az endoszkópos ventriculostomia, a tumorbiopszia és a centrális vénás hozzáférési eszközök behelyezése nem számít nagyobb műtétnek.