- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT05751044
HEM-iSMART-B : Dasatinib + Venetoclax + Dexaméthasone + Cyclophosphamide et Cytarabine chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires (HEM-iSMART B)
Essai international de stratification thérapeutique de preuve de concept des anomalies moléculaires dans les hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires chez l'enfant, sous-protocole B Dasatinib + vénétoclax + dexaméthasone + cyclophosphamide et cytarabine chez des patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
- Leucémie aiguë lymphoblastique
- Lymphome lymphoblastique (lymphome/leucémie à précurseurs lymphoblastiques B) récurrent
- Lymphome lymphoblastique (lymphome/leucémie à précurseurs lymphoblastiques T) récurrent
- Lymphome lymphoblastique (lymphome/leucémie à précurseurs lymphoblastiques B) Réfractaire
- Lymphome lymphoblastique (lymphome/leucémie à précurseurs lymphoblastiques T) Réfractaire
Description détaillée
HEM-iSMART est un protocole maître avec des sous-protocoles. L'objectif primordial est que l'introduction d'une thérapie ciblée à l'aide d'une approche axée sur les biomarqueurs pour la stratification du traitement peut améliorer les résultats des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë R/R (LAL) et de lymphome lymphoblastique (LBL). Elle se caractérise par un cadre partagé qui permet l'investigation de multiples IMP et générer des preuves essentielles d'innocuité et d'efficacité dans les sous-protocoles pour établir et définir les avantages et les risques des nouveaux traitements pour les enfants atteints de leucémie R/R.
Le sous-protocole B au sein de HEM-iSMART est un essai clinique de phase I/II, multicentrique, international et ouvert conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité du dasatinib + vénétoclax en association avec la dexaméthasone, le cyclophosphamide et cytarabine chez les enfants, les adolescents et les jeunes atteints de LAL R/R et de LBL. Les patients présentant des altérations actionnables dans la voie MAPK/SRC seront éligibles pour le sous-protocole B, y compris, mais sans s'y limiter, la fusion NUP214-ABL1 ou une autre fusion ABL1, l'activation du domaine kinase, ou l'amplification ABL1, ou la fusion PDGFRβ avec divers partenaires de fusion, y compris mais sans s'y limiter : AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 et/ou patients présentant une CI50 ex-vivo très profonde du dasatinib inférieure à 10 nM (seules les données générées dans le cadre du test du laboratoire de recherche sur la leucémie de Zurich seront prises en compte).
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anne Elsinghorst
- Numéro de téléphone: +31650006270
- E-mail: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
Lieux d'étude
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Utrecht, Pays-Bas, 3584CS
- Princess Maxima Center for pediatric oncology
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Enfants âgés de 1 an (≥ 12 mois) à 18 ans au moment du premier diagnostic et de moins de 21 ans à l'inclusion
- Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 12 ans) ≥ 50 % (annexe I).
- Consentement éclairé écrit des parents / représentant légal, du patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
- Pour tous les médicaments oraux, les patients doivent être capables d'avaler confortablement les gélules (sauf pour ceux pour lesquels une solution buvable est disponible ou pour lesquels la dissolution des comprimés est autorisée sur la base de la brochure de l'investigateur (IB) ; l'administration par sonde nasogastrique ou de gastrostomie n'est autorisée que si elle est indiquée).
- Les patients doivent avoir subi un profilage moléculaire avancé et une analyse par cytométrie en flux de leur maladie récurrente ou réfractaire à un moment donné avant la première inclusion dans cet essai (voir la section 9.1 pour une description détaillée des diagnostics moléculaires requis). Le profilage de la réponse aux médicaments et la méthylation sont fortement recommandés mais pas obligatoires. Les patients présentant un profil moléculaire avancé au moment du diagnostic peuvent être autorisés à être inclus après discussion avec le promoteur.
- Patients dont la tumeur présente les altérations suivantes : fusion NUP214-ABL1 ou autre fusion ABL1, activant le domaine kinase, ou amplification ABL1, ou fusion PDGFRβ avec divers partenaires de fusion, y compris, mais sans s'y limiter : AGGF1, DOCK2, SATB1, ETV6 et/ou Patients présentant une CI50 ex-vivo très profonde du dasatinib inférieure à 10 nM (seules les données générées dans un laboratoire centralisé, où une plate-forme DRP robuste a été établie avec une cohorte de référence en place, seront prises en compte)
Fonction organique adéquate :
FONCTION RÉNALE ET HÉPATIQUE (Évaluée dans les 48 heures précédant C1D1) :
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
- Bilirubine directe ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
- Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 5 x LSN. Remarque : Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique lié à la maladie sous-jacente peuvent être éligibles même s'ils ne remplissent pas les valeurs susmentionnées pour les transaminases hépatiques. Dans ces cas, les patients doivent être discutés avec le promoteur pour confirmer l'admissibilité.
FONCTION CARDIAQUE :
- Fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants de < 3 ans) et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie ou MUGA.
- Absence d'allongement de l'intervalle QTcF (l'allongement de l'intervalle QTc est défini comme > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Friedericia), ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou test de grossesse positif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant C1D1.
- Participants sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (indice de Pearl <1) telle que définie dans le CTFG HMA 2020 (annexe II) pendant la participation à l'essai et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement antileucémique.
- Allaitement maternel.
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés) en cas de PMI orales.
- Les patients dont la tumeur présente des mutations connues conférant une résistance au vénétoclax (par ex. Mutations BCL2 du site de liaison du vénétoclax (mutation Gly101Val, mutations Phe104Leu/Cys).
- Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments à l'étude, ou à des médicaments chimiquement liés au traitement à l'étude ou à des excipients qui contre-indiquent leur participation, y compris les chimiothérapies conventionnelles (c. cytarabine et cyclophosphamide le cas échéant, agents intrathécaux) et corticoïdes.
Hépatite virale active connue ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
un. Spécifications supplémentaires pour le SRAS-CoV-2 (COVID-19) : i. Les patients avec un test positif récent pour le SRAS-CoV-2 (COVID-19) et aucun test PCR négatif de suivi ne sont pas éligibles.
ii. Les patients ayant récemment été en contact avec des personnes atteintes de COVID-19 et les personnes présentant des signes et symptômes d'infection par COVID-19 doivent être testés avant de s'inscrire. En cas de contact avec une personne positive au COVID-19, au moins 5 jours doivent être observés entre le dernier contact et le test COVID. Un test PCR négatif est requis pour être éligible.
iii. Un résultat de test COVID-19 négatif est défini comme au moins 1 test PCR négatif au moins 24 heures après la résolution des symptômes cliniques. La résolution des symptômes cliniques est définie comme la résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et l'amélioration des symptômes respiratoires (par exemple, toux, essoufflement).
iv. La fréquence ou le moment des tests COVID-19 et l'intervalle entre les tests pour les critères de clairance virale ci-dessus peuvent être ajustés en fonction des directives nationales et institutionnelles applicables.
- Maladie concomitante sévère ne permettant pas un traitement selon le protocole à la discrétion de l'investigateur.
- Sujets refusant ou incapables de se conformer aux procédures d'étude.
- Traitement antérieur par dasatinib et vénétoclax en association (les patients ayant déjà reçu l'un de ces deux médicaments séparément peuvent être éligibles à ce sous-protocole).
- Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude. Voir la section 7, annexes III et IV pour plus de détails. En général, les inhibiteurs du CYP3A4/inhibiteurs de la Pgp, les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou les médicaments induisant des modifications de l'intervalle QTc (allongement de l'intervalle QT ou induisant des torsades de points) ne sont pas autorisés. Cela concerne entre autres et non exclusivement les médicaments antiviraux, antifongiques, antibiotiques, antipaludéens, antipsychotiques et antidépresseurs.
- Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Toxicité non résolue supérieure à NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris une intervention chirurgicale majeure, à l'exception de ceux qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil de sécurité/toxicité connu du traitement à l'étude (par exemple, alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou d'alcaloïdes de la pervenche) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
- Maladie aiguë active du greffon contre l'hôte (GvHD) de tout grade ou GvHD chronique de grade 2 ou supérieur. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la GvHD après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
- Immunosuppression reçue après GCSH allogénique dans un délai d'un mois après l'entrée dans l'étude.
- Antécédents de troubles osseux tels que l'ostéogenèse imparfaite, le rachitisme, l'ostéodystrophie rénale, l'ostéomyélite, l'ostéopénie, la dysplasie fibreuse, l'ostéomalacie, etc. avant le diagnostic sous-jacent.
- Preuve de tuberculose cliniquement active (diagnostic clinique selon la pratique locale).
Périodes de sevrage des médicaments antérieurs :
- CHIMIOTHÉRAPIE : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, du méthotrexate oral et des stéroïdes qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant le début du protocole thérapeutique. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie intrathécale (TI) à tout moment avant l'entrée dans l'étude.
- RADIOTHÉRAPIE : Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament. La radiothérapie palliative au cours des 21 derniers jours est autorisée.
GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES (GCSH) :
- GCSH autologue dans les 2 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
- GCSH allogénique dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
- IMMUNOTHÉRAPIE : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie autre que les anticorps monoclonaux (par ex. thérapie CAR-T)
- ANTICORPS MONOCLONAUX ET MÉDICAMENTS À L'ÉTUDE : Au moins 21 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus courte) d'un traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux ou tout médicament expérimental à l'étude doit s'être écoulé avant le premier médicament à l'étude.
- CHIRURGIE : Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dasatinib + Vénétoclax + Dexaméthasone + Cyclophosphamide + cytarabine
Sous-étude B Chaque cycle dure 28 jours. Cycle 1 : Tous les patients du cycle 1 recevront 28 jours de dasatinib (jours 1 à 14), 28 jours de vénétoclax (jours 1 à 28), un bloc de cinq jours de dexaméthasone (jours 1 à 5), une dose de cyclophosphamide (jour 3) et deux blocs de quatre jours consécutifs de cytarabine (jours 5 à 8 et jours 12 à 15). Une montée en charge du vénétoclax sur 1 jour est proposée dans cette étude. Cycle 2 et cycles suivants : Dasatinib et ventoclax un par jour (jour 1-28) ; un bloc de cinq jours de dexaméthasone (jours 1 à 5), une dose de cyclophosphamide (jour 1) et deux blocs de quatre jours consécutifs de cytarabine (jours 3 à 6 et jours 10 à 13). Les patients au niveau de dose -1 reçoivent une dose plus faible de vénétoclax. Les patients au niveau de dose 2 reçoivent une dose plus élevée de vénétoclax. Tous les patients reçoivent une chimiothérapie intrathécale adaptée à leur âge. |
oral
IT : Méthotrexate +/- prednisone/hydrocortisone/cytarabine selon le degré d'atteinte du système nerveux central
intraveineux
intraveineux
Oral
oral/interveineux
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase I : Dose maximale tolérée (MTD) / Dose recommandée de phase 2 (RP2D).
Délai: 3 années
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Défini comme le niveau de dose le plus élevé testé auquel 0/6 ou 1/6 patients subissent des toxicités limitant la dose (DLT) pendant le cours 1 avec au moins 2 patients souffrant de DLT à la dose supérieure suivante.
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3 années
|
Phase II : Meilleur taux de réponse global (ORR).
Délai: 6 ans
|
Pour les patients atteints de leucémie : réponse CR et MRD après 1 cycle de traitement. Cela comprend la détermination du taux de négativité de RC, CRp, CRi et de la maladie résiduelle minimale (MRM) chez les patients souffrant d'une rechute morphologique manifeste de T-ALL au moment de l'inscription (maladie morphologique (M2 / M3)), et le taux de négativité MRD chez ceux qui est entré avec des niveaux élevés de MRD mais en CR morphologique. Ces résultats seront présentés ensemble sous la forme d'un taux de réponse globale (ORR) composite. La négativité MRD sera définie comme ≤1x10-4 telle que générée par la cytométrie en flux multiparamètre. Pour les patients atteints de lymphome : la réponse chez les patients atteints de LBL est définie comme une RC, une RP, une réponse mineure (RM) telle que définie dans les critères de réponse pédiatriques internationaux du LNH. En cas d'atteinte de la moelle osseuse, la MRD sera prise en compte. Pour les patients atteints de lymphome : la réponse chez les patients atteints de LBL est définie comme une RC, une RP, une réponse mineure (RM) telle que définie dans les critères de réponse pédiatriques internationaux du LNH. |
6 ans
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Survie globale (SG)
Délai: 7 ans
|
Défini comme le temps écoulé entre C1D1 et le décès, quelle qu'en soit la cause.
|
7 ans
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Incidence cumulée des rechutes (ICR)
Délai: 7 ans
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Estimation du risque qu'un patient développe une rechute sur une période de temps spécifiée.
|
7 ans
|
Taux de réponse global cumulé (ORR)
Délai: 7 ans
|
Défini comme les taux de négativité CR, CRp, CRi et MRD après plus d'un cycle de traitement.
|
7 ans
|
Taux de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 7 ans
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Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
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7 ans
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Survie sans événement (EFS)
Délai: 7 ans
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Défini comme le temps écoulé entre C1D1 et le premier événement (rechute ultérieure après RC (y compris réapparition moléculaire), décès quelle qu'en soit la cause, incapacité à obtenir une rémission (RC, CRp ou CRi) ou malignité secondaire).
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7 ans
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Nombre de patients procédant à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après la thérapie expérimentale.
Délai: 7 ans
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Le taux de ceux qui procèdent à des CSH allogéniques ultérieures
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7 ans
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Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: 6 ans
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Estimation de la Cmax du vénétoclax et du dasatinib
|
6 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Michel Zwaan, Prof. Dr., Princess Maxima Center
- Chercheur principal: Andrej Lissat, MD PhD, Charite University, Berlin, Germany
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Tumeurs par site
- Attributs de la maladie
- Maladies hématologiques
- Lymphome
- Tumeurs hématologiques
- Leucémie
- Récurrence
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Leucémie, Lymphoïde
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Dexaméthasone
- Cyclophosphamide
- Vénétoclax
- Cytarabine
- Dasatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022-501866-22-00
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Les CSR seront également fournies à la fin de sous-protocoles spécifiques ou de phases spécifiques d'un sous-protocole, et lorsque cela sera nécessaire à des fins réglementaires.
Exemples de génération de « CSR primaires » :
Après la dernière visite du dernier patient (LPLV) dans une étude ayant l'ORR comme critère d'évaluation Après la détermination de la RP2D dans une partie de phase I d'un sous-protocole donné Après la fin du suivi d'un sous-protocole spécifique.
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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